CAFs，合着是你小子在支持脉管侵犯啊？

2024-03-01

*仅供医学专业人士阅读参考癌症相关成纤维细胞（CAFs），最近在奇点糕们这里的出镜率可真不低，但科学家和医生们对CAFs的了解恐怕还仅限于冰山一角，至少在看完Cancer Cell期刊今天发表的一项最新研究成果后，奇点糕对CAFs功能和作用的认知又被刷新了。来自中山大学孙逸仙纪念医院林天歆、陈长昊团队的研究论文显示，早期膀胱癌中的特定CAFs亚群（特征为PDGFRα+ITGA11+），能够通过激活淋巴内皮细胞特定信号通路和重塑细胞外基质，为膀胱癌向脉管侵犯（LVI）和转移至淋巴结创造必要条件，这就意味着CAFs不仅会在晚期癌症的微环境中发挥作用，还是早期癌症进展和转移的关键“帮凶”。论文核心内容总结熟悉实体瘤的读者们应该都不会对脉管侵犯感到陌生，它的出现往往意味着患者预后不良，中山大学团队对本院和外院早期膀胱癌患者队列的分析就显示，存在脉管侵犯的患者较局部晚期（T2-T4）患者更易发生淋巴结转移；单细胞测序证实，这部分患者肿瘤内有大量的成纤维细胞浸润，且成纤维细胞与肿瘤侵犯和转移相关基因的表达也显著富集。不过奇点糕不止一次说过，CAFs是个异质性非常强的群体，所以研究者们基于转录组学数据对成纤维细胞做了进一步细分，确认其中的CAFs亚群1与脉管侵犯、淋巴结转移关系最密切，它们的特征就是PDGFRα、ITGA11两种标志物阳性，且与全部膀胱癌患者或早期患者预后不良，即总生存期（OS）或无病生存期（DFS）较短显著相关。PDGFRα+ITGA11+CAFs与脉管侵犯、淋巴结转移和膀胱癌患者不良预后相关小鼠实验显示，敲除PDGFRα和ITGA11表达使膀胱癌细胞向盆腔、髂内/髂外等常见部位的淋巴结转移能力大幅下降，癌细胞的脉管浸润能力也明显减弱，类器官实验的结论也与此相同，证实了PDGFRα+ITGA11+CAFs在膀胱癌脉管侵犯和淋巴结转移中不可或缺。自然而然，下一步就是确认作用机制了。从空间分布来看，PDGFRα+ITGA11+CAFs往往聚集在淋巴管周围甚至粘附在淋巴管壁上，且与淋巴内皮细胞（LECs）位置相当接近，细胞相互作用分析也证实，PDGFRα+ITGA11+CAFs主要的“互动对象”正是LECs；而敲除ITGA11就会使CAFs无法接近淋巴管和LECs，进而推动膀胱癌脉管侵犯和淋巴结转移，LECs表面则存在ITGA11的功能性受体E选择素（SELE）。进一步实验证实，ITGA11与SELE相结合后，LECs内的SRC-p-VEGFR3-MAPK信号通路会被激活，PDGFRα+ITGA11+CAFs就可借此促进新生淋巴管形成（lymphangiogenesis），并打破LECs细胞原有的细胞间连接，使淋巴管渗透性显著增强，这都给癌细胞的脉管侵犯大幅降低了难度。ITGA11与SELE相结合，激活LECs内的SRC-p-VEGFR3-MAPK信号通路以促转移而PDGFRα+ITGA11+CAFs的作用还不止于此：研究者们注意到，PDGFRα+ITGA11+CAFs的细胞外基质中胶原纤维结构更为整齐，意味着PDGFRα+ITGA11+CAFs同时介导了细胞外基质的重塑，这主要是它们通过分泌壳多糖酶3样蛋白1（CHI3L1），上调MMP2表达水平实现的，这种细胞外基质重塑同样对膀胱癌脉管侵犯和淋巴结转移非常重要。PDGFRα+ITGA11+CAFs可介导细胞外基质重塑，助力膀胱癌脉管侵犯和淋巴结转移当然了，PDGFRα+ITGA11+CAFs能这么尽心尽力帮助膀胱癌也是有原因的，研究者们追溯了它们在膀胱癌中的细胞起源和演化流程，发现膀胱癌细胞分泌TGF-β，激活PDGFRα+ITGA11+CAFs的SMAD信号通路，才使这部分细胞由最初的成纤维细胞一步步“堕落”；而在膀胱癌早期针对PDGFRα+ITGA11+CAFs进行干预，如拮抗ITGA11或CHI3L1等关键靶点，均可有效抑制膀胱癌的脉管侵犯和淋巴结转移，有望在未来改善患者预后。参考文献：Zheng H, An M, Luo Y, et al. PDGFRα+ITGA11+ fibroblasts foster early-stage cancer lymphovascular invasion and lymphatic metastasis via ITGA11-SELE interplay [J]. Cancer Cell, 2024.本文作者丨谭硕