免疫治疗又找到一个突破口！

2024-02-08

免疫疗法

*仅供医学专业人士阅读参考“打的就是精锐”这句名台词，在奇点糕看来特别适合用到抗击癌症的战场上，因为异质性的存在，很多时候就得抓住恶性程度最高、最不利于患者预后的关键点，作为治疗干预的突破口，这不仅适用于癌细胞，还适用于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等免疫抑制性细胞。近日，复旦大学附属中山医院董玲、复旦大学基础医学院张思团队在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊合作发表的最新研究，就揭示了肝细胞癌（HCC）微环境中，存在一类高表达血小板活化因子乙酰水解酶（PLA2G7）、免疫抑制性极强的TAMs，抑制PLA2G7可改善免疫微环境，增援HCC免疫治疗[1]。论文首页截图以干预TAMs来增效HCC免疫治疗，算是近年来的研究重点方向，它们在HCC微环境中的免疫抑制性“统治力”早就臭名昭著了；但PLA2G7就有点儿跨界出演了，它此前被关注的功用主要在心血管疾病、能量代谢等方面，2022年还有登上《科学》的重量级研究揭示了PLA2G7对热量限制和延寿的影响[2]，相比起来PLA2G7的癌症相关研究还真不多。基于既往研究的HCC单细胞测序数据，复旦团队在本次研究中专门针对TAMs展开生信分析，找出了34个在HCC微环境中TAMs和正常巨噬细胞中表达存在显著差异，可能参与TAMs介导HCC免疫抑制性微环境的基因，并结合患者预后数据进一步筛选和验证，将目标基因数缩小到了7个，PLA2G7就名列其中。而且，PLA2G7仅在HCC微环境内的巨噬细胞（特征为CD68+）中高表达，在单核细胞和树突状细胞等其它髓系细胞中表达中等，在其它免疫细胞内则很少见，因此研究者们认为它更可能是调控TAMs的关键点；来自中山医院患者队列的数据也显示，高表达PLA2G7与HCC患者总生存期（OS）较短显著相关，同时高表达PLA2G7和CD68更是凶兆。高表达PLA2G7是HCC患者生存预后的不利因素而在接受PD-1抑制剂治疗的另一个HCC患者队列中，实现部分缓解（PR）患者的肿瘤 PLA2G7和CD68表达水平，都比疾病进展（PD）患者显著更低，且PLA2G7和CD68表达水平也与CD8+T细胞浸润程度挂钩，这都提示TAMs中的PLA2G7影响了抗肿瘤免疫。研究者们调回头来，重新分析了此前的HCC单细胞测序数据，以HCC患者肿瘤内巨噬细胞的PLA2G7表达水平进行分组，证实肿瘤内巨噬细胞高表达PLA2G7，与抗原呈递、淋巴细胞趋化性、T细胞激活减弱均显著相关，多种促炎/促T细胞激活基因的表达，也会在巨噬细胞高表达PLA2G7时显著下调，这些Debuff叠在一起显然都不利于免疫治疗。肿瘤内巨噬细胞高表达PLA2G7，往往与多种不利于抗肿瘤免疫的因素共存沉默PLA2G7表达或使用小分子抑制剂darapladib，可一定程度上使TAMs整体向有利免疫治疗的M1型极化，与PD-1抑制剂治疗协同增效；进一步实验还显示，PLA2G7高表达会使TAMs内的NF-κB信号通路活性显著下降，这可能是PLA2G7导致TAMs呈高度免疫抑制性的关键，但更详细的分子机制还有待后续研究探索。沉默PLA2G7表达或以darapladib抑制PLA2G7，可与免疫治疗实现协同增效或许此次复旦团队的研究，能成为挽救darapladib的又一个契机，毕竟它曾在心血管疾病领域一度被寄予厚望，但又两次折戟关键临床III期研究，会不会真就“东方不亮西方亮”，它能在HCC免疫治疗时代找回自我呢？就算它不行，也要重点针对PLA2G7进行突破，冲开HCC免疫抑制性微环境的枷锁。参考文献：[1]Zhang F, Liu W, Meng F, et al. Inhibiting PLA2G7 reverses the immunosuppressive function of intratumoral macrophages and augments immunotherapy response in hepatocellular carcinoma[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2024, 12(1): e008094.[2]Spadaro O, Youm Y, Shchukina I, et al. Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span[J]. Science, 2022, 375(6581): 671-677.本文作者丨谭硕