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攻克
KRAS
之后,这位先驱有望突破
p53
“不可成药性”
2022-10-07
·
药明康德
小分子药物
免疫疗法
▎
药明康德
内容团队编辑
KRAS
和
TP53
是
癌症
中常出现基因突变的两个基因,虽然它们在
癌症
发生中的重要作用早已经被证实,然而靶向它们的新药开发却面对重重阻碍。加州大学旧金山分校(UCSF)的Kevan M. Shokat教授实验室已经在靶向
KRAS
领域深耕多年,他们于2013年在《自然》上发表的论文描述了将
KRAS G12C
突变体“锁死”在失活构象的“口袋”,为特异性抑制
KRAS G12C
突变体的活性提供了潜在靶标。这一科学突破最终带来了FDA批准的
KRAS G12C特异性抑制剂Lumakras
KRAS
G12C特异性抑制剂Lumakras。近日,Shokat教授团队发表论文,显示利用靶向
KRAS G12C
的思路开发的小分子共价化合物能够与
p53 Y220C
突变体结合,恢复其热稳定性达到和野生型
p53
相当的程度。这一突破性研究有望打开靶向
p53
这一历史上“不可成药”靶点的大门。Shokat教授联合创建的
Nested Therapeutics
公司也在已经获得1.25亿美元助力,并获得了其实验室靶向
p53 Y220C
突变体的一系列化合物的开发权益,将进一步进行新药开发。
p53
被誉为“人体基因组的守护者 ”,它是一种调控转录的DNA结合蛋白,
p53
每天都会不停地监测人体的细胞,以保证它们在生长和分裂的过程中不出现错误。如果细胞在DNA复制过程中出现错误,
p53
可以在细胞分裂前修复它们。如果出现的错误无法被修复,
p53
能够引发细胞周期停滞或者细胞死亡。另一方面,当致癌基因异常表达时,
p53
能够阻止细胞增殖。当编码
p53
的
TP53
基因出现突变,导致
p53
失活或缺失时,会导致细胞中的基因突变数目增多,从而促进
癌症
的发生和发展。与通常的小分子抑制剂不同,靶向
p53
的小分子药物需要恢复
p53
失去的功能而不是抑制
p53
的正常功能。这给药物研发增添了难度,而且
p53蛋白
的表面光滑,没有合适的口袋能够与化合物结合,因此成药方面的挑战也不容忽视。
p53 Y220C
突变是一种发生在
p53
的DNA结合域的常见突变,这一突变导致
p53
的DNA结合域的热稳定性降低,携带这一突变的
p53
难以维持稳定的DNA结合域构象,因此导致与DNA的结合能力下降,无法完成应有的DNA调控功能。▲
p53 Y220C
突变体的DNA结合域稳定性降低(图片来源:PMV Pharma公司官网)此前的结构学研究发现,
p53 Y220C
突变体中存在一个可以与药物结合的口袋。由于这一突变体提供了可以与共价药物结合的半胱氨酸(C),Shokat教授的团队着手沿用靶向
KRAS G12C
突变体的策略,开发能够与
p53 Y220C
突变体结合的共价药物,旨在恢复
p53
的热稳定性。根据
p53 Y220C
突变体的结构,并且借鉴了以往与这一突变体结合的化合物的特征,研究人员开发了一系列化合物(KG1~KG13)。最终优化的候选化合物KG13在体外实验中能够将
p53 Y220C
突变体的热稳定性恢复到和野生型一样的程度。同样重要的是,这一小分子化合物只会与
p53 Y220C
突变体结合,而不会与野生型的
p53
结合。而且它与
p53 Y220C
突变体的结合并没有改变
p53
与DNA结合的特异性。▲KG13将
p53 Y220C
突变体的热稳定性恢复到和野生型一样的程度(图片来源:参考资料[1])为了检验KG13能否具有治疗潜力,研究人员在三种不同源于患者的
肿瘤
细胞系中检验了KG13的作用。名为NUGC-4的细胞系携带两个
TP53
的野生型拷贝;NUGC-3携带一个野生型
TP53
等位基因和一个编码
p53 Y220C
突变体的等位基因,BxPC-3携带一个编码
p53 Y220C
突变体的等位基因,另一个等位基因不表达
p53
。实验结果显示,KG13剂量依赖性降低这些
肿瘤
细胞系的存活率,对携带
p53 Y220C
突变体的细胞系的作用更为明显。而且,KG13在携带
p53 Y220C
突变体的细胞系中显著提高介导细胞死亡的
caspase 3/7
的活性。▲KG13降低携带
p53 Y220C
突变体的
肿瘤
细胞的存活率,并且提高
caspase 3/7
活性(图片来源:参考资料[1])研究人员在论文中指出,这是首款将
p53 Y220C
突变体的热稳定性提高到和野生型一样的共价小分子
p53
靶向疗法。而且其结构学分析显示,
p53
的DNA接合域的新构象可能为靶向疗法提供可结合的口袋。这一研究和开发的化合物,有望为每年超过125000名携带
p53 Y220C
突变体的患者提供创新治疗策略。日前,Shokat教授联合创建的
Nested Therapeutics
公司宣布完成9000万美元的A轮融资,致力于推动精准抗癌疗法的开发。论文披露,
Nested Therapeutics
公司已经获得了论文中介绍的KG化合物系列的开发权益。期待在资本的助力下,这一突破性研究能够完成转化,早日带来攻克
p53
不可成药性的靶向疗法。
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机构
Wuxi Biologics (Cayman), Inc.
Nested Therapeutics, Inc.
适应症
癌症
靶点
KRAS
p53
KRAS G12C
[+2]
药物
泛素特异性肽酶9X抑制剂(FORMA Therapeutics)
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