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再次发力!复旦张英梅教授、葛均波院士等合作发文
2024-03-03
·
今日头条
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读: 众所周知,
炎症
小体活化和热噬细胞死亡有助于
心血管疾病
的发病机制,例如
心肌缺血
—再灌注 (I/R) 损伤,但其潜在调节机制仍知之甚少。 2024年2月28日,
复旦大学
张英梅、葛均波联合
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
胡荣贵共同在《Cell Discovery》上发表题为“The E3 ubiquitin ligase MARCH2 protects against myocardial ischemia-reperfusion injury through inhibiting pyroptosis via negative regulation of PGAM5/MAVS/NLRP3 axis”的研究论文, 研究表明E3泛素连接酶MARCH2通过负调控
PGAM5
/
MAVS
/
NLRP3
轴抑制心肌焦亡,保护心肌缺血再灌注损伤。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41421-023-00622-3 研究背景 01 炎性小体是一种大分子结构,负责感知损伤并引发一系列
炎症
反应。
炎症
小体最具特征的传感器是NACHT、LRR和PYD结构域蛋白3 (NLRP3),它们在无菌
炎症
反应中被激活。NLRP3炎症小体激活有助于许多
炎症性疾病
的病理生理学。例如,由损伤相关分子模式 (DAMP) 激活的
NLRP3
炎症
小体参与
非酒精性脂肪性肝病
的发病机制。此外,发现
NLRP3
和炎性细胞因子 IL-18 和
IL-1β
的表达水平在动脉粥样硬化斑块发展中升高。此外,
NLRP3
的敲除 (KO) 通过消除活性氧 (
ROS)
和线粒体损伤诱发的
炎症
小体激活来防止高脂肪饮食引起的
肥胖
和
胰岛素抵抗
。
心肌梗死(MI)
仍然是全球残疾和死亡的主要原因之一。及时恢复通过闭塞冠状动脉的血流是
心肌梗死
患者的最佳操作。然而,这种再灌注可能会激活心肌的级联有害损伤,称为缺血再灌注(I/R)损伤。新出现的证据表明,
炎症
小体的激活是
炎症
驱动的心肌 I/R 损伤的一个组成部分。已知抑制 NLRP3 炎症小体激活可限制心肌 I/R 损伤后的梗死面积和
心功能障碍
。因此, 鉴定 NLRP3 炎症小体的内源性调节剂以抑制其激活可能在临床上有益。 研究结果 02 我们的研究结果表明,
MARCH2
对心肌 I/R 损伤、
炎症
小体激活和心肌细胞焦亡具有突出的心脏保护作用。MARCH2 在 ICM 患者和 I/R 激发小鼠心脏中上调。MARCH2 消融术加重了 I/R 诱发的
心肌损伤
,梗死面积、超声心动图参数和心肌细胞力学证明了这一点。我们的进一步分析表明, MARCH2 通过介导其 K48 连接的 polyUb 促进 PGAM5 的降解,以及通过 PGAM5/MAVS/NLRP3 依赖性机制缓解 I/R 损伤后的
炎症
反应和热沉细胞死亡(图 8j)。 特别是,
PGAM5
-
MAVS
缩合物介导
NLRP3
炎症小体的激活,可能充当
PGAM5
/
MAVS
/
NLRP3
海绵并促进 GSDMD 和
IL-18
的 caspase-1 依赖性切割。此外,使用 AAV9-cTnT-
MARCH2
异位表达
MARCH2
可有效改善 I/R 损伤诱发的
心肌损伤
。在这种情况下,
MARCH2
对 I/R 诱发的心肌损伤有益。
MARCH2
功能在 I/R 损伤中的工作模型。
MARCH2
通过促进
PGAM5
的 K48 连接的 polyUb 与
PGAM5
相互作用并促进其降解,从而抑制
MAVS
/
NLRP3
炎症
小体通路和心肌细胞焦亡的活性。 研究结论 03 总之,我们的研究结果 不仅确立了 E3 连接酶 MARCH2 作为对抗心肌 I/R 损伤的新型心脏保护分子,而且还确定了一种以前未知的机制,该机制负调控
PGAM5
/MAVS/NLRP3 炎症小体信号传导和焦亡,以维持哺乳动物心脏的稳态和正常功能。 因此,靶向
MARCH2
可能代表了对抗心肌损伤的新机会。 参考资料: https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41421-023-00622-3 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开,诚邀您的参与! 点击对应文字 查看详情
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机构
复旦大学
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
适应症
炎症
心血管疾病
心肌缺血
[+7]
靶点
PGAM5
MAVS
NLRP3
[+4]
药物
-
标准版
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