大环激酶抑制剂

2021-06-06
精准药物
超过90%的FDA批准的激酶抑制剂是传统的I/II型抑制剂，这意味着它们都具有高度相似的铰链结合部分。
大环化合物为设计新型激酶抑制剂提供了新的化学空间。
天然产物
大环化合物已经有些成功的案例用于临床治疗
，如雷帕霉素及其素衍生物用作免疫抑制剂或者抗肿瘤药物，大环内酯类抗生素于治疗各种细菌感染。
然而，天然衍生的大环化合物并不利于药物开发，因为它们通常非常大，经常违反利宾斯基法则
（Lipinski rule of five）
，并且经常含有立体中心，使得全合成非常困难。
独特的
“
大环
”
结构不但能够突破专利保护，还能在一定程度上改善药物的理化性质和
ADME
特性，提高代谢稳定性，降低体内清除率
独特的“大环”结构不但能够突破专利保护，还能在一定程度上改善药物的理化性质和ADME特性，提高代谢稳定性，降低体内清除率。人工合成的大化合物在蛋白激酶已经取得一些成功，有的活性更优，有的能够克服耐药，表现出一些独特生物学特性。上市及开发中的一些大环抑制剂见下表
（表1）
。
表1.大环激酶抑制剂的临床研究阶段
第一批被批准的大环激酶抑制剂是
mTOR抑制剂1、2和3
，它们在1999年至2009年间被批准。替西罗莫司（2）和依维莫司（3）是西罗莫司（1）的结构相关衍生物。西罗莫司（1）已被批准用于预防肾移植后的移植排斥反应，而2和3已被批准用于治疗肾细胞癌。
劳拉替尼（4）
于2018年被批准为一种高效和选择性ROS1/ALK抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌。
帕西替尼（5）
，唑替拉西克利布（7）和SB1578（10）是2-氨基嘧啶基大环，靶向JAK2/FLT3，CDK2/JAK2，FLT3和JAK2
唑替拉西克利布（7）
SB1578（10）
。帕西替尼（5）
是一种治疗骨髓纤维化和淋巴瘤的JAK2/FLT3抑制剂，目前正在进行3期临床试验评估。
E6201（6）
是一种通过Mukaiyama反应合成的间苯二酚环内酯。该MEK1抑制剂于2007年进入临床试验，以研究其治疗斑块型银屑病的疗效，并于2017年启动了一项1期研究，评估E6201（6）对恶性黑色素瘤的疗效。
作为一种治疗白血病和多发性骨髓瘤的潜在新药，于2010年进入1/2期临床试验。
和
Recotrectinib（9）
是基于吡唑并嘧啶的大环。这两种抑制剂都是有效的TRKA/B/C抑制剂，而Recotrectinib（9）还有ROS1/ALK活性。这两种化合物都属于第二代TRK抑制剂，能够克服一代TRK抑制剂耐药。Selitrectinib（8）和Recotrectinib（9）在2017年进入了治疗晚期实体瘤的1/2期临床试验。
而SB1578（10）则于2010年进入1期临床试验，用于治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病，如银屑病和类风湿性关节炎。
JNJ26483327（11）
基于喹唑啉骨架的大环分子，作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂于2008年进入一期临床试验，用于治疗晚期和/或难治性实体恶性肿瘤。
参考文献：
https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.1c00217
机构
-
适应症
靶点
药物
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