ALPPL2/ALPP: 具有肿瘤特异性的潜力靶点

2024-02-27

抗体药物偶联物并购免疫疗法细胞疗法临床2期

碱性磷酸酶(ALP）是一种普遍存在的膜结合糖蛋白，存在于从细菌到人类的许多生物体中。在大多数情况下，它们是同源二聚体酶，每个催化位点包含三个金属离子，即两个锌和一个镁。这些酶通过催化有机磷酸酯的水解或去除生物矿化的抑制剂无机焦磷酸(PPI)来催化水解。ALP由一组同工酶组成。每个同工酶都是由不同基因位点编码的糖蛋白。研究发现，人类所有的ALP基因都是从一个祖先基因进化而来的。图1显示了推导出的ALP进化树的大致轮廓。图1. 人类ALP基因的假定进化关系 ALP特征人碱性磷酸酶包括:肝/骨/肾碱性磷酸酶 (ALPL）、肠道碱性磷酸酶 (ALPI）、胎盘碱性磷酸酶（ALPP）和生殖细胞碱性磷酸酶 (ALPPL2/ALPG）。ALPPL2和ALPP在氨基酸序列上几乎相同(同源性98%)，两者与ALPI具有高度同源性(87%同源性)，与ALPL具有一定的同源性(57%同源性)。ALPL在肾等组织广泛表达；ALPI主要在十二指肠表达；ALPP和ALPPL2在正常组织中几乎不表达，仅在胎盘和生殖组织和肺组织中的低表达。图2. ALPP/ALPPL2在正常组织表达高度受限除正常细胞外，ALPP/ALPPL2的表达与某些类型的癌症(如结肠癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、骨肉瘤、神经母细胞瘤和白血病)的进展有关，使其成为这些癌细胞的临床标志物。研究表明，ALPP和ALPPL2在多种实体瘤表达增加，如卵巢癌、睾丸癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌等。图3. ALPP/ALPPL2在多种实体瘤中的表达临床主要进展ALPP/ALPPL2在正常组织几乎不表达或低表达，而在多种实体瘤中高表达，因此是一个肿瘤特异性较好的靶点，其具有ADC、双抗及CAR-T等药物形式开发的潜力。目前，ALPP和ALPPL2现有3个项目临床在研，最快进展到临床2期。表3. 主要临床进展SGN-ALPVSGN-ALPV是由Seagen 研发的一款靶向ALPPL2和ALPP的ADC药物，在研适应症主要针对实体瘤。该药物经过内吞作用进入细胞，在溶酶体中裂解出MMAE后杀伤细胞，在过表达ALPPL2的细胞系中杀伤活性可达到ng级别，也可产生部分ADCC/ADCP效应。在胃癌、胰腺癌、卵巢癌中能起到明显的抑制作用。图4. SGN-ALPV作用机制SGN-ALPV于2022年4月进入临床I期研究，用于探索其在卵巢癌、子宫内膜癌、NSCLC、胃癌等多种实体瘤中的疗效。2023年3月13日,辉瑞拟430亿美元收购Seagen，押注抗癌“导弹”药物；12月12日，宣布将于12月14日完成对Seagen的收购。12月13日，clinicaltrials显示，SGN-ALPV临床研究因投资组合优先次序而终止。TC-A101TC-A101是TCRCure的特异性靶向ALPP的CAR-T细胞治疗法，目前已进入临床1/2期，主要是评估TC-A101治疗 ALPP阳性转移性卵巢癌和子宫内膜癌患者的安全性和有效性。目前暂无详细的数据披露。AB-1015AB-1015 是 ArsenalBio 公司首个进入临床开发阶段的内部发现的 T 细胞药物，是ArsenalBio产品管线AB-X的一员。AB-X由ArsenalBio独有的编程细胞技术平台ICT打造，以期能以较低剂量的T细胞达到治疗效果。AB-1015可同时识别ALPG/P和MSLN，双靶标的设计有助于T细胞更精准地识别和杀死癌细胞，同时保护正常健康组织免受毒害。2023 年 1月 5 日,ArsenalBio 宣布，作为卵巢癌治疗药物开发的 AB-1015 1 期临床试验的首例患者给药成功。目前仍处于对耐药/难治性上皮性卵巢癌的1期临床研究中。小结ALPP/ALPPL2的潜在适应症包括卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌等实体瘤，这些癌种均具有较大未满足的临床需求；且目前临床在研的项目尚处于早期，布局的公司较少，竞争也相对较小。参考资料【1】https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/cells10123338【2】https://doi: 10.1007/978-1-62703-562-0_3.【3】2022 AACR Abstract No. 1766

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