Nature子刊｜孙蕾/杨海涛/姜标/陈新文/张磊砢合作开发基于宿主因子的抗新冠病毒广谱性疗法

2023-12-02

临床研究

现有的抗新冠病毒小分子药物主要靶向病毒主蛋白酶或RNA聚合酶，但由于新冠病毒为高突变的RNA病毒，存在产生耐药性的风险。因此，如何应对病毒的耐药性，仍是备受瞩目的关键科学问题。2023年11月21日，复旦大学生物医学研究院孙蕾研究员与上海科技大学免疫化学研究所杨海涛教授、姜标教授，广州实验室陈新文研究员、武汉病毒所张磊砢研究员等团队合作，于Nature系列期刊Nature Communications发表题为“Structure-based discovery of dual pathway inhibitors for SARS-CoV-2 entry”的基于宿主蛋白酶进行抗新冠病毒药物开发的最新研究成果，报道了多种靶向新冠病毒入侵过程中关键宿主蛋白酶TMPRSS2和CTSB/CTSL的抑制剂及其分子机制，并证实同时抑制以上蛋白酶可协同产生更有效的抗病毒作用。该研究为基于宿主蛋白酶的抗新冠病毒广谱性药物开发奠定了重要基础。新冠病毒在入侵过程中，既能通过质膜融合直接入侵(图1左，途径A)，也能在细胞内吞途径中完成膜融合(图1右，途径B)，释放病毒基因组。在两条入侵通路中，膜融合过程的发生分别需要依赖TMPRSS2和CTSB/CTSL对病毒刺突蛋白进行切割并激活其构象，从而介导后续的膜融合反应。由于宿主蛋白酶在新冠病毒的入侵过程中不可或缺的重要地位及其作为宿主蛋白相较于病毒蛋白保守性高，不易突变的特性，被认为是抗新冠病毒广谱性药物开发的理想靶点。图1. 新冠病毒入侵的两条途径及靶向其中宿主蛋白酶的抑制剂研究团队以TMPRSS2和CTSB/CTSL为研究对象，通过高通量筛选发现了多种具有靶向能力的强效抑制剂，并在细胞水平上展现出nM量级的抗病毒效果。研究团队进一步利用X-射线晶体学方法解析了上述多种抑制剂与其相应蛋白靶点的复合物结构，揭示了抑制剂靶向抑制的分子机制。值得一提的是，其中TMPRSS2与抑制剂的复合物结构首次揭示了TMPRSS2完整胞外域的结构信息。此外，研究团队发现联合使用靶向TMPRSS2和CTSB/CTSL的抑制剂分子nafamostat和K777，在抗病毒实验中具有更好的抗病毒效果(EC50=0.9 nM)，表现出“1+1>>2”的协同效应，表明同时抑制两条入侵通路是抗新冠药物开发的有效策略。在上述结构与抗病毒研究基础上，研究团队进一步设计了同时靶向TMPRSS2和CTSB/CTSL的“双活性”抑制剂212-148(图1)，其不仅在酶活试验中展现出双重抑制能力，同时也在细胞水平上展现出对不同新冠病毒突变株如Delta与Omicron感染的拮抗效果。上海科技大学免化所博士后王镐锋、广州实验室副研究员杨琪、上海科技大学免化所博士生刘小策、许孜立、硕士生邵茂林为论文的并列第一作者。上海科技大学杨海涛教授、复旦大学孙蕾研究员、上海科技大学姜标教授，广州实验室陈新文研究员、武汉病毒研究所张磊砢研究员为本文的共同通讯作者。注：文中插图源于 Nature Communications原文链接：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-023-42527-5本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

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