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Cell子刊:
首都医科大学
张海燕团队开发人肝脏类器官,用于
酒精性肝病
研究
2024-05-27
·
药精通Bio
临床研究
抗体药物偶联物
深度聚焦类器官应用与3D细胞培养论坛,OTC2024论坛合作详询:王晨 180 1628 8769撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文
酒精性肝病(ALD)
是全球范围内最常见的
慢性肝病
类型之一,包括脂肪变性、
脂肪性肝炎
、
纤维化
、
肝硬化
,最终可能发展为
肝细胞癌
。尽管
ALD
的疾病进展特征和发病机制已经明确,但对任何阶段的
ALD
均缺乏有效的药物治疗。此外,目前还缺少适合且可靠的人类相关模型用于
ALD
的靶点发现和药物筛选。从成人或胎儿肝细胞、人多能干细胞(hPSC)来源的的肝细胞样细胞(HLC)和重编程的人肝细胞中获得的人类肝脏类器官,能够再现体内成熟肝细胞的关键形态、功能和基因表达特征。人类肝细胞类器官可以模拟脂肪变性,而脂肪变性是
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)
的第一阶段。基于共培养方法将hPSC-HLC与胎儿肝脏间质细胞混合形成的3D培养系统可以模拟
NAFLD
和
ALD
的下一阶段,即以
炎症
和
纤维化
为特征的
脂肪性肝炎
。然而,这些系统存在人造
炎症
和
纤维化
等问题,部分原因是难以选择能够容纳多种细胞谱系的培养基和细胞外基质(ECM)。2024年5月14日,
首都医科大学
张海燕团队在 Cell 子刊 Cell Reports Methods 上发表了题为:Modeling alcohol-associated liver disease in humans using adipose stromal or stem cell-derived organoids 的研究论文。该研究开发了基于人脂肪基质细胞/干细胞(hASC)的肝脏类器官,并在体外使用酒精(乙醇)处理以模拟人类
酒精性肝病(ALD)
,这些类器官为探索
ALD
的机制和
肝脏代谢功能障碍
患者的个性化治疗,提供了一种新的疾病模型。虽然
酒精性肝病(ALD)
的病因和基本病理过程已经很清楚,但由于缺乏合适的、可靠的人类疾病模型,这极大地限制了治疗药物的开发。最近,有研究利用人多能干细胞(hPSC)的上皮和间质谱系的协同分化,成功地培育出了多细胞的人类肝脏类器官模型。该模型再加上游离脂肪酸治疗,重现了
脂肪性肝炎
样病理(包括脂肪变性、
炎症
和
纤维化
)的进行性、阶段性发展,并且有可能通过类器官硬度分析用于药物筛选。对
肝病
状态(例如
脂肪性肝炎
)的易感性差异很大。例如,并非所有
肥胖
者都会出现脂肪变性,大多数脂肪变性病例也不会发展为
脂肪性肝炎
。因此,需要体外个性化肝组织模型系统来进行疾病建模、药物发现和药物毒性研究。此前,张海燕团队开发了一种可重复的三阶段方法,可以直接将人脂肪基质细胞/干细胞(hASC)分化为功能性肝细胞。在这项最新研究中,张海燕团队利用hASC来源的肝细胞样细胞(hHLC)和内胚层祖细胞(
hEPC
)在3D培养系统中建立了hASC来源的肝细胞类器官(hAHO)和多细胞hASC来源的肝脏类器官(hALO)。hALO联合酒精(乙醇)处理,真实再现了
酒精性肝病(ALD)
的病理生理,这项研究为了解人类
ALD
的发病机制提供了一个强大的体外个性化模型,从而促进了
ALD
的治疗靶点开发。具体来说,hAHO由主要肝细胞和胆管细胞组成,hALO含有肝细胞和非实质细胞,较hAHO具有更成熟的肝功能。在乙醇处理后,hAHO和hALO中均出现了脂肪变性和
炎症
。hALO的乙醇处理可导致与
ALD
患者肝组织相似的氧化应激水平、
TXNDC5
、乙醇代谢酶ADH1B和
ALDH1B1
水平及细胞外基质的积累增加。这些结果为理解人类
ALD
的发病机制提供了一种有用的方法,从而有助于发现有效的治疗方法。论文链接:https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports-methods/fulltext/S2667-2375(24)00122-X免责声明:本文信息来源于网络,本文仅作知识交流与分享及科普目的,不涉及商业宣传,不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。END深度聚焦类器官应用与3D细胞培养论坛,OTC2024论坛合作详询:王晨 180 1628 8769戳“阅读原文”立即领取限量免费参会名额!
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机构
首都医科大学
适应症
酒精性肝疾病
慢性肝病
肝炎
[+10]
靶点
ABCD1
TXNDC5
ALDH1B1
药物
米替福新
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