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Nature子刊 | 刘祖国、胡皎月团队发现眼表
炎症
新机制
2023-10-28
·
生物谷
角膜上皮细胞位于眼表的最外层,与周围环境直接接触。长期暴露于低湿度、高风速、蓝光和药物防腐剂等应激环境中,会导致泪膜不稳定,引起高渗透压,从而损伤上皮细胞并引发
炎症
反应,最终导致眼表疾病的发生。眼表炎症是由固有免疫系统产生的上皮细胞应激的标志。然而,在各种环境应激下眼表上皮细胞是否启动固有免疫以及如何启动固有免疫的机制尚不清楚。深入研究这个问题将有助于更好地理解眼表的免疫环境,并对眼表
炎症
的治疗提供指导。近日,厦门大学眼科研究所在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表题为“The cGAS-STING pathway-dependent sensing of mitochondrial DNA mediates ocular surface inflammation”的研究论文。该研究发现,多种外界刺激可以导致角膜上皮细胞线粒体功能障碍和线粒体膜通透性转换孔(mPTP)的开放,使得线粒体DNA(mtDNA)泄漏进入胞质中,进而激活
cGAS
-
STING
信号通路从而介导眼表
炎症
。该研究采用苯扎氯氨毒性眼表损伤以及泪腺摘除诱导干眼等动物模型,建立不同因素诱导的眼表
炎症
模型。研究人员观察到
cGAS-STING
信号通路的激活与眼表
炎症
之间存在明显的相关性。
苯扎氯氨
处理的小鼠以及泪腺摘除小鼠角膜荧光素染色增加,结膜杯状细胞丢失,伴随着
cGAS
、
STING
表达的上调。研究人员进一步分析了干眼患者和正常受试者提取的泪液蛋白,结果也支持了这些发现,发现干眼患者中cGAS和STING水平升高。此外,研究人员还发现
STING
蛋白水平与角膜荧光素染色评分呈正相关,而与水性泪液分泌呈负相关。为了验证
cGAS
-
STING
信号通路在眼表
炎症
中的作用,研究人员构建了
STING
基因敲除(
STING
-/-)小鼠。有趣的是,STING的缺失显著减轻了角膜荧光素染色和眼表上皮细胞的损伤,同时伴随着
炎症
因子水平的降低。此外,研究人员探索了STING抑制剂C-176在眼表
炎症
治疗中的潜力,发现
C-176
可以抑制
STING
的激活,改善角膜荧光素染色,并减轻眼表上皮细胞的丢失,这为眼表
炎症
和角膜上皮损伤的治疗提供了一个非常有前景的新靶点。泪液渗透压升高是干眼对眼表
炎症
和角膜损伤的重要病理机制,为了进一步探索
cGAS
-
STING
信号通路在干眼病理生理过程中的作用,研究人员在高渗条件下培养角膜上皮细胞(HCE),发现高渗导致
cGAS
和
STING
水平升高,cGAMP的产生,
TBK1
和
IRF3
的磷酸化,以及
炎症
细胞因子的上调。进一步利用小干扰RNA进行的研究证实,敲降
cGAS
或
STING
显著减少了HCE中高渗应激引起的
炎症
反应。此外,研究人员观察到在暴露于高渗应激的HCE中线粒体形态学变化、线粒体钙离子水平增加和线粒体超极化等改变,导致线粒体功能障碍,引起线粒体渗透转换孔(mPTP)开放,随之mtDNA释放到胞质中。使用临床上治疗干眼的药物
环孢素(CsA)
可以逆转mPTP的开放以及EtBr耗竭胞质内的mtDNA,均能有效降低
cGAS
-
STING
通路的激活及下游炎症因子的表达。该研究首次发现
cGAS-STING
信号通路参与眼表
炎症
的发生发展过程,揭示了线粒体功能障碍与眼表
炎症
发生发展的联系,为眼表
炎症
反应的病理生理过程研究提供了新的视角。这些新发现为临床上理解多种眼表应激反应提供了理论依据,并为眼表炎症的治疗提供了新的靶点。厦门大学眼科研究所刘祖国和胡皎月为本论文通讯作者,厦门大学医学院博士毕业生欧阳维杰和博士后王守碧为本文的共同第一作者。该研究得到了多项国家自然科学基金的资助。原文链接:https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-023-01624-z本文仅用于学术分享,转载请注明出处。若有侵权,请联系微信:bioonSir 删除或修改!
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机构
-
适应症
炎症
靶点
CGAS
STING
TBK1
[+1]
药物
苯扎氯铵
C-176
环孢素
标准版
¥
16800
元/账号/年
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