《细胞》子刊：抗氧化究竟防癌还是促癌？这篇综述说清楚了！

2023-12-20

*仅供医学专业人士阅读参考说不准每个领域都有自己的“遇事不决，xxxx”，xxxx可以是量子力学，可以是肠道菌群，也可以是活性氧（ROS）。活性氧似乎在每个生物过程中都掺和了一脚，对病生理有各种各样复杂的作用。最为普通人所了解的，可能还得属活性氧的杀伤能力，它能对细胞和周围组织造成致命打击。氧化应激状态与无数疾病的发病机制有关，包括神经退行性疾病和心血管疾病、糖尿病和癌症。能直接对抗氧化过程的还得属抗氧化剂。严谨一些来说抗氧化剂的定义，“通过与氧化剂反应延缓、防止或消除对特定目标分子的氧化损伤的物质”。从这个定义中我们多少能读出一些正面倾向，实际生活中接触到的含有抗氧化作用的产品，也多是对健康有益的宣传角度。肿瘤组织中，由于代谢改变、炎症、缺氧环境和癌基因驱动的活性氧生成酶上调，会存在更多的活性氧，不管怎么看都需要抗氧化剂来“对冲”一下。然而事实如何呢？近期，《分子细胞》杂志发表了一篇综述论文，系统地讨论了抗氧化调节在癌症中的各种作用，其间观点或许要让对“抗氧化”有滤镜的观者大跌眼镜了。抗氧化剂并不预防癌症，反而促癌不受控制的氧化应激会导致DNA损伤、突变和肿瘤的发生，这句话乍一看似乎能得出一个简单的结论，活性氧本质上是有害的，而抗氧化对人类健康的几乎所有方面都有助益。从这一常见误解出发，维生素/矿物质等抗氧化膳食补充剂卖得如火如荼也就不难理解了。别说你没吃过，我不信。虽然不同流行病学调查结果略有差异，但报告的抗氧补充剂使用率普遍在50%以上，且年龄越大、学历越高的人群更可能尝试。但抗氧化剂对癌症的预防效果却并未得到证实。从20世纪90年代至21世纪初进行的大型随机对照临床试验中，始终未能观察到临床益处，部分抗氧化剂甚至还增加了全因死亡率。或许，吃保健品片还是和好好吃饭不一样？有种假设认为，临床试验中测试的抗氧化剂作为单独的化学物质直接摄入，与通过食物摄入起到的作用是不同的，因为食物中有复杂的抗氧化剂、维生素和矿物质组合。如果真存在这样的神秘组合，我们目前还是没解码出来的。抗氧化是否真的有助于抗癌其实也值得商榷。要知道，氧化损伤是放疗等癌症治疗方法的主要机制，抗氧化反而有可能通过降低治疗效果来保护肿瘤。一些实验室里的发现也提供了确凿的证据，证明抗氧化剂能够通过多种机制加速癌症进展。奇点糕也写过一些，有兴趣的读者可以从下边的超链接直接跳过去↓JCI：抗氧化剂促癌再添大实锤！科学家发现，维C等会促进肿瘤长血管丨科学大发现JCO：化疗期间瞎补癌症易复发！科学家发现，在化疗前或期间服用铁、抗氧化等补充剂，分别与复发风险增加79%和41%有丨临床大发现《细胞》双重磅：揭秘维生素E促肺癌转移机制！科学家发现抗氧化剂能增强癌细胞利用葡萄糖的能力，促进癌症转移丨科学大发现维E抗癌可不能乱吃！5万人20年的数据表明，有特定基因突变补充维生素E才能降低癌症风险，否则不降反升 | 临床大发现抗氧化剂推动癌症发生、发展和转移暂且不讲外来的抗氧化剂，我们人体内部就存在自己的、深度参与癌细胞生物学的内源性抗氧化剂。谷胱甘肽（GSH）是多种抗氧化酶的作用底物，还能以较低水平自发清除活性氧。有趣的是，谷胱甘肽合成过程中必须的谷氨酸-半胱氨酸连接酶（GCLC）的一个修饰亚基（GCLM）可以允许谷胱甘肽的细胞内积累，而缺失GCLM可显著阻止肿瘤的发生和发展。核因子红系2相关因子2（NRF2）是多种抗氧化酶的重要转录调节因子，它也是支持肿瘤发生的。在高达25%的肺鳞状细胞癌、15%的肺腺癌和23%的食管/胃鳞状细胞癌中都发现了阻止NRF2降解的体细胞突变，高水平NRF2与癌症预后不良有关。转移过程中也有抗氧化的参与。转移癌细胞要遭受更强的氧化应激威胁，叶酸途径可促进NADPH产生，有助于癌细胞应对氧化应激，与之对应的是，叶酸的确支持转移、补充叶酸也会给癌症发病和死亡带来负面影响。复杂的分子机制不再多说，总而言之，抗氧化实际上也担当者癌症推动者的角色，并且可能导致对抗癌疗法的耐药。癌症中的抗氧化调节其实癌细胞自己也在非常积极地抗氧化。对肿瘤微环境（TME）中物质的分析可发现肿瘤对抗氧化物前体的快速摄取，癌细胞也从周围的基质细胞中获得相应的营养物质。肿瘤从微环境中摄取资源维持抗氧化抗氧化剂有能抗癌的时候吗？看过上面的内容，大家对抗氧化的印象可能要彻底颠倒了。难道在癌症中，抗氧化干的就全是坏事儿吗？就没有做好事的时候吗？要是我能斩钉截铁地答一个没有，那事情就简单多了。可惜，现实之复杂难以简述，有研究发现，NRF2激活对肿瘤发生的影响，在不同环境下可以逆转为减缓癌症的进展和转移。对于致癌物驱动的肿瘤，NRF2可以在起始阶段发挥抑制作用，但支持进展；对遗传驱动的肿瘤，NRF2可以称为起始的推手，但阻止向高级别进展。你看，这个事儿真的很乱。癌变的不同阶段细胞需要不同的特征才能茁壮生长，因此抗氧化剂在癌变过程中的角色转换也非常丝滑。放弃了，复杂问题交给专家研究去吧。对咱们普通人来说，有用的信息可能就是，如果你还在吃抗氧化补充剂来预防癌症，那真没必要了。参考资料：[1]https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)00917-6本文作者丨代丝雨