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Mol Cancer |
武汉大学
周福祥等团队合作发现促进
结直肠癌
进展的调控新机制
2024-04-06
·
生物探索
临床结果
临床2期
引言细胞衰老在抗癌治疗过程中经常发生,持续性衰老
肿瘤
细胞(STCs)通过旁分泌衰老相关分泌表型(SASP)促进
肿瘤
进展。细胞外囊泡(EVs)最近作为SASP的新成分出现,主要介导SASP的促肿瘤作用。值得注意的是,STCs释放的EVs对
肿瘤
进展的潜在影响在很大程度上仍然未知。2024年4月4日,
武汉大学
周福祥及Peng Jin共同通讯在Molecular Cancer(IF 37)在线发表题为“Therapy-induced senescent tumor cellderived extracellular vesicles promote colorectal cancer progression through SERPINE1-mediated NF-κB p65 nuclear translocation”的研究论文,该研究表明治疗诱导的衰老
肿瘤
细胞源性细胞外囊泡通过serpine1介导的NF-κB p65核易位促进
结直肠癌
的进展。化疗药物和放疗可在体外和人
结直肠癌
组织中诱导
结直肠癌
细胞衰老。抗
肿瘤
治疗后p16和p21的表达显著升高显示
LARC
的无病生存期(DFS)和mCRC的无进展生存期(PFS)较短。与非STCs相比,STCs释放的富含
SERPINE1
的EVs数量增加,这进一步促进了
受体癌
细胞的进展。用一种特异性抑制剂
tiplaxtinin
靶向
SERPINE1
,可以显著减弱STCs衍生的EVs的促瘤作用。此外,抗
肿瘤
治疗后
SERPINE1
表达增加较大的患者
LARC
的DFS较短,mCRC的PFS较短。从机制上讲,
SERPINE1
与p65结合,促进其核易位,随后激活
NF-κB
信号通路。因此,化疗药物和放疗可在体外和人
结直肠癌
组织中诱导
结直肠癌
细胞衰老。治疗诱导的衰老
肿瘤
细胞源性细胞外囊泡通过
serpine1
介导的NF-κB p65核易位促进
结直肠癌
进展。
结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)
是世界范围内发病率最高、致死率最高的
恶性肿瘤
之一。化疗、放疗和靶向治疗已广泛应用于
结直肠癌
患者的临床治疗。然而,由于患者经常出现
肿瘤
复发和转移,治疗效果并不理想。因此,了解这一过程背后的机制对于开发新的治疗策略至关重要。细胞衰老是一种稳定的细胞周期停滞状态,由各种内部或外部刺激触发,包括端粒缩短、致癌和遗传毒性应激、缺氧和营养剥夺。有趣的是,癌细胞在接受化疗和放疗等抗癌治疗时可以呈现衰老,这被称为治疗性衰老(TIS)。尽管近年来有多项研究调查了TIS与
肿瘤
进展的关系,但仍缺乏TIS临床预后的体内证据。研究表明,经过抗癌治疗后,衰老
肿瘤
细胞(STCs)可在
肿瘤
中逐渐积累。更重要的是,STCs保持代谢活性并分泌大量促炎细胞因子和趋化因子,称为衰老相关分泌表型(senescence associated secretory phenotype, SASP)。越来越多的证据表明,STCs分泌的SASP通过旁分泌信号影响邻近细胞的恶性生物学行为,从而导致有害后果。值得注意的是,目前大多数研究主要集中在SASP的细胞因子和趋化因子上,对EVs作为SASP的新组成部分知之甚少。STCs分泌的EVs进一步增强了
受体癌
细胞的恶性生物学行为(Credit: Molecular Cancer)EVs是小的细胞源性膜结合囊泡,含有异质性内容物,包括遗传物质、蛋白质和脂质。尽管EVs最初被认为只是一种消除细胞中不需要成分的机制,但EVs作为细胞间通讯的重要介质的新兴作用正在得到重视。据报道,EVs与多种疾病有关,包括免疫反应、
神经退行性疾病
、
心血管疾病
和
癌症
。特别是,癌细胞和
癌症
相关基质细胞分泌的EVs已被证明可促进
肿瘤
进展。有趣的是,最近的几项研究表明,除了分泌蛋白质外,衰老细胞还表现出EVs分泌增加。此外,衰老细胞释放的EVs通过富集
EphA2
对邻近癌细胞发挥促生长作用。此外,衰老的基质细胞通过
SIRT1
损失介导的EVs过度产生促进化学耐药。值得注意的是,目前大多数文献都集中在衰老基质细胞产生的EVs的作用上。STCs衍生的EVs在CRC中的负载物和功能仍未被探索。该研究提供了TIS临床预后的活体证据,研究结果表明,化疗和放疗后
肿瘤
组织中大量存在的STCs通过产生大量富含
SERPINE1
的EVs来负责
肿瘤
的进展。机制上,SERPINE1与
NF-κB
p65结合,促进其核易位,激活
NF-κB
信号通路。该研究揭示了STCs衍生的EVs的肿瘤促进作用,并指出
SERPINE1
是克服TIS相关CRC进展的治疗靶点。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s12943-024-01985-1责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
武汉大学
适应症
结直肠癌
癌症
神经系统变性病
[+2]
靶点
CCL20
PAI-1
NF-κB
[+2]
药物
Tiplasinin
标准版
¥
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