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“候选靶点”!
剑桥大学
发文:揭示
胰腺癌
转移新机制
2023-12-29
·
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AACR会议
临床结果
申请上市
临床终止
临床研究
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Jerry 导读:
胰腺导管腺癌(PDAC)
预后不良,
肿瘤
相关成纤维细胞(CAFs)是公认的潜在治疗靶点,但对这些异质性细胞群的了解不足,阻碍了有效治疗策略的开发。 12月28日,
剑桥大学
研究人员在《Cancer Cell》杂志上发表了题为“
EGFR
-activated myofibroblasts promote metastasis of pancreatic cancer”的研究论文,研究人员表明表皮生长因子受体/Erb-B2受体(EGFR/
ERBB2)
信号是通过双调蛋白介导的自分泌过程在myCAFs中由
TGF-β
诱导的。在
PDAC
器官源性培养物和小鼠模型中,对这种
EGFR
/
ERBB2
信号网络的抑制对不同的CAF亚型有不同的影响,为它们异质性的机制提供了深入的见解。最后,对其他
癌症
数据集的分析表明,这些过程可能在其他
恶性肿瘤
中发生。 这些数据为myCAF异质性提供了功能相关性,并确定了预防
PDAC
肿瘤侵袭的候选靶点。 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.ccell.2023.12.002 研究背景 01 预计到2030年,
胰腺导管腺癌(PDAC)
将成为
癌症
相关死亡的第二大常见原因。
PDAC
通常是致命的,因为它通常在患者发生转移后才被诊断出来。所以,我们迫切需要研究
PDAC
的转移机制、预防和治疗方法。与其他任何
癌症
相比,
PDAC
有一个特点就是具有丰富的非恶性间质,这种间质可以促进
肿瘤
生长并导致耐药性。其中大部分由不同类型的
肿瘤
相关成纤维细胞(CAFs)组成,包括具有不同分子特征和潜在功能的肌成纤维细胞CAFs(myCAFs)、炎性CAFs(iCAFs)和抗原呈递CAFs(apCAFs)。 研究人员先前发现
白细胞介素1(IL-1)
和
转化生长因子β(TGF-β)
分别是诱导iCAF和myCAF形成的主要恶性细胞源性配体3。虽然
IL-1
信号通路下游的通路已经揭示了iCAF治疗靶点,但
TGF-β
诱导的myCAF中活跃的通路在很大程度上仍是未知的。 研究成果 02 研究人员证明了
EGFR
激活的myCAFs在促进小鼠
PDAC
转移中的作用,并且揭示了双向恶性细胞-成纤维细胞串联调节
PDAC
myCAF分子和功能异质性并驱动转移的机制。 观察结果表明其他自分泌或旁分泌介质可能有助于保持myCAFs中
EGFR
持续激活状态。此外,由恶性细胞和/或免疫细胞(包括巨噬细胞)产生的AREG可能进一步促进myCAFs中
EGFR
/
ERBB2
的激活。研究人员验证了一个模型: 活化
TGF-β
通路对下游 AREG 的诱导和有效
EGFR
信号都是必需的。最后, 研究人员发现
EGFR
和
ERBB2
在 PSCs 中均被
TGF-β
或
PDAC
类器官 CM 处理所激活。抑制
EGFR
/
ERBB2
比单纯抑制
EGFR
更深入地降低了 myCafs 中 AREG 的表达,并且
Erbb2
缺失损害了
EGFr
的激活。因此, 可见
EGFr
和
ERBB2
协同诱导 AREG 表达并在
TGF-beta
引起 myCafs 下游信号传递方面发挥重要作用。 虽然研究人员确定了
EGFR
激活的myCAFs的
肿瘤
促进作用,但之前的研究提出了αSMA阳性或HH激活的肌成纤维细胞的
肿瘤
抑制作用,这在很大程度上归因于myCAF介导的胶原沉积。在这里,研究人员表明,与
CD90
+ myCAFs相比,
EGFR
激活的
CD90
- myCAFs表达较低的胶原水平,因此,
EGFR
/
ERBB2
抑制并不影响胶原丰度或整体纤维化。总之,这些观察结果强调了
PDAC
中myCAF群体以前未被重视的复杂性,需要进一步了解它们的分子和功能异质性,以制定有效的组合策略。 研究结果表明在myCAFs中
EGFR
信号的遗传缺失或药理学抑制通过下调EMT信号来损害恶性细胞的转移潜力,这已被证明在某些情况下促进
PDAC
恶性细胞可塑性和转移。
EGFR
激活的myCAFs促进
PDAC
的转移 研究表明,在
PDAC
中抑制
EGFR
可能有助于与免疫疗法相结合, 有利于
EGFR
野生型病例并逆转对
KRAS
抑制剂的耐药性,本研究可能对
PDAC
患者具有临床意义。此外,研究人员的观察可能具有更广泛的影响。AREG/
EGFR
信号可能是许多
纤维化
疾病的共同特征,其中肌成纤维细胞发挥着重要作用。 研究结论 03 本研究揭示了
EGFR
/
ERBB2
信号通路在
PDAC
myCAFs的一个子集中是活跃的,强调了以前未被重视的
EGFR
/
ERBB2
信号抑制对
PDAC
间质的影响,这可能也发生在其他
恶性肿瘤
中,并确定了
EGFR
激活的myCAFs在促进
PDAC
转移中的作用。 参考资料: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.ccell.2023.12.002 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京|12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会(日程稍后公布) 点击对应文字 查看详情
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机构
Cambridge, Inc.
适应症
胰腺癌
胰腺导管腺癌
癌症
[+1]
靶点
EGFR
HER2
TGF-β
[+4]
药物
-
标准版
¥
16800
元/账号/年
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