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复旦大学附属中山医院
发文:促进
非小细胞肺癌
的免疫抑制和进展新机制
2023-12-31
·
生物制品圈
免疫疗法
导读:
激活信号协整剂 3 (ASCC3)
已被确定为损害宿主免疫防御的致癌因子。然而,致癌的潜在机制及其对抗
肿瘤
免疫反应的影响仍不清楚。近日,
复旦大学附属中山医院
丁建勇、蒋家好联合在期刊《Journal for Immuno Therapy of Cancer》发表题为“
ASCC3
promotes the immunosuppression and progression of non-small cell lung cancer by impairing the type I interferon response via CAND1-mediated ubiquitination inhibition of
STAT3
”的研究论文,研究表明
ASCC3
可通过CAND1稳定
STAT3
通路,重塑
肿瘤
微环境,诱导抗
PD-1
治疗耐药,促进
NSCLC
进展。它是一种可靠的预后指标,可以作为
NSCLC
联合治疗的靶点。https://jitc-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/11/12/e007766研究背景 01
肺癌
是全球
癌症
相关死亡的主要原因,
非小细胞肺癌(NSCLC)
占大多数病例。许多无症状患者在晚期被诊断为
非小细胞肺癌
,限制了手术联合放化疗等常规治疗的有效性。在
NSCLC
中发现了体细胞突变、拷贝数变异和染色体重排,包括
EGFR
/
KRAS
突变和
ALK
或
ROS1
重排,并开发了靶向这些基因改变的小分子抑制剂。这些药物可抑制
肿瘤
细胞增殖并调节免疫反应,从而改善
NSCLC
患者的预后。免疫疗法,尤其是免疫检查点抑制剂,在治疗
晚期非小细胞肺癌
方面显示出良好的疗效。尽管取得了这些进展,但挑战依然存在,包括对各种治疗方案的耐药性发展,这阻碍了
NSCLC
的综合管理。远处转移是导致
晚期NSCLC
患者治愈率和生存率低的主要因素。因此,进一步了解
NSCLC
发展背后的机制并确定提高治疗效果的有效策略至关重要。先前的研究表明,激活信号协整合器3(AS
CC3)
是一种具有解旋酶活性的蛋白质,与DNA损伤修复和免疫调节有关,它可能参与多种
实体瘤
的发展。然而,尚未研究
ASCC3
在
肺癌
中的作用。单细胞RNA测序分析揭示了
非小细胞肺癌
组织、原发
肿瘤
和转移中的差异表达基因,其中一些与
NSCLC
转移有关,通过直接影响
肿瘤
细胞的恶性特征或参与
肿瘤
进展相关的信号通路。我们发现
ASCC3
在
NSCLC
中也上调,重要的是,在远处转移中观察到更高的表达水平。作为解旋酶家族的一员,
ASCC3
被认为参与 DNA 损伤修复和
癌症
进展。此外,
ASCC3
已被证明可以调节免疫相关基因的表达,影响免疫细胞浸润和
甲状腺癌
复发。通过基因本体论 (GO) 和京都基因和基因组百科全书 (KEGG) 对我们的 RNA 测序数据的分析,我们发现
ASCC3
参与信号转导和转
录激活因子 (STAT)
信号传导以及 I 型干扰素 (IFN) 相关通路。进一步的机制研究表明,
ASCC3
调控
STAT3
信号通路。
STAT3
是
恶性肿瘤
行为和抗
肿瘤
免疫反应的关键调节因子,是许多致癌信号通路的聚集点。探索影响
STAT3
表达和激活的因素将增强我们对支撑
肿瘤
进展的复杂机制的理解,并促进新的治疗策略。研究进展 02 我们测试了
ASCC3
在一些
NSCLC
细胞系中的表达,并证实在某些细胞系中表达高于正常细胞系人支气管上皮细胞(HBE)(图2A)。用 ASCC3-shRNA 慢病毒转染 ASCC3 表达水平最高的 H1299 和 H460 细胞。在验证转染效率(图2B,C)后,使用为后续实验选择的shRNA(称为shASCC3与shNC)生成了两个稳定转染的细胞系。菌落形成和CCK8检测表明,
ASCC3
敲除抑制
NSCLC
细胞的增殖(图2D-G)。伤口愈合和Transwell试验对
ASCC3
敲低细胞的迁移显示出显著的抑制作用(图2H-M)。同样,Matrigel Transwell测定显示,
ASCC3
敲低损害了H1299和H460细胞的侵袭(图2N,O)。此外,皮下植入H1299-shNC/shASCC3细胞的裸鼠的体内测定(图2P)显示,与shNC肿瘤相比,
shASCC3皮下肿瘤
中
ASCC3
的表达显著下调(图 2Q),并且
ASCC3
敲低抑制了
NSCLC
的生长(图 2R)。总体而言,这些结果表明,
ASCC3
促进了
NSCLC
的进展,并且
ASCC3
敲低可以抑制这一过程。
ASCC3
的高表达促进了
NSCLC
在体外和体内的进展研究结论 03 图8总结了本研究的主要发现。
NSCLC
中的
ASCC3
过表达有助于免疫抑制 TME,并赋予免疫治疗耐药性。从机制上讲,
ASCC3
通过抑制 Ub 介导的
STAT3
降解来招募 CAND1 以稳定
STAT3
信号传导,从而损害
肿瘤
细胞中的 I 型 IFN 反应并促进对抗
肿瘤
免疫细胞的耐药性。此外,敲低
ASCC3
联合抗
PD-1
治疗可显著提高ASCC3高表达NSCLC患者免疫治疗的敏感性和疗效。本研究主要发现的示意图综上所述,本研究揭示了
ASCC3
在重塑TME和促进
NSCLC
进展中的关键作用,我们提供了一种可以靶向改善抗
PD-1
治疗疗效和
NSCLC
患者预后的新分子。参考资料:https://jitc-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/11/12/e007766识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
复旦大学附属中山医院
适应症
非小细胞肺癌
癌症
肺癌
[+3]
靶点
ASCC3
STAT3
PD-1
[+6]
药物
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