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武汉大学
舒红兵团队揭示
癌症
靶向药物研究新进展
2023-11-09
·
生物制品圈
免疫疗法
导读:各种细胞应激条件触发线粒体DNA (mtDNA)从线粒体释放到细胞质中。释放的mtDNA被cGAS-MITA/STING通路感知,导致I型干扰素等效应基因的诱导表达。这些过程有助于对
病毒感染
和其他应激因素的先天免疫反应。2023年11月7日,
武汉大学
舒红兵及胡明明共同在《Cellular & Molecular Immunology》发表题为“Mitochondrial DNA-triggered innate immune response: mechanisms and diseases”的综述论文,该文章综述了mtDNA激活
cGAS
-
MITA
/
STING
通路的机制、该通路在各种生理病理条件下的作用,以及靶向
cGAS
和
MITA
/
STING
的药物研究进展。https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41423-023-01086-x此前发文 01 2023年11月6日,
武汉大学
舒红兵及李姝共同在《Cell Research》发表题为“
PD-1
signaling negatively regulates the common cytokine receptor γ chain via MARCH5-mediated ubiquitination and degradation to suppress anti-tumor immunity”的研究论文,该研究发现
PD-1
连接导致BATF依赖的膜相关E3泛素连接酶MARCH5的转录诱导,该酶介导
k27
连接的多泛素化和常见
细胞因子受体
γ链(γc)的溶酶体降解。
PD-1
连接也激活
SHP2
,使γcY357去磷酸化,导致γc家族细胞因子触发的信号通路受损。相反,
PD-1
阻断恢复γc水平和活性,从而使
CD8
+ T细胞对
IL-2
敏感。还发现
Pitavastatin Calcium
是一种
MARCH5
抑制剂,与
PD-1
阻断剂和
IL-2
联合使用可显著提高小鼠抗
肿瘤
免疫治疗的疗效。该研究揭示了
PD-1
信号拮抗γc家族细胞因子引发的免疫激活的机制,并表明其潜在机制可以用于提高
癌症
联合免疫治疗的疗效。https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41422-023-00890-4研究背景 02
肿瘤
免疫治疗的进展使
肿瘤
的治疗发生了革命性的变化。溶瘤病毒、细胞因子、过继性细胞转移和免疫检查点抑制剂等几种免疫疗法已获得持久的临床缓解。临床
肿瘤
免疫治疗的前沿是免疫检查点阻断(ICB)。免疫检查点分子如共抑制信号通路中的
PD-1
被进化用来控制T细胞反应的大小和持续时间,以限制组织损伤,并在生理和病理条件下维持自身耐受。然而,
肿瘤
细胞可以劫持这些抑制通路来逃避宿主的免疫监视,如通过过表达
PD-1
配体
PD-L1
。这为免疫检查点抑制剂在
肿瘤
免疫治疗中的临床应用提供了理论依据。临床上,阻断
PD-1
/PD-L1轴的抗体可使
肿瘤
微环境(TME)中耗竭的T细胞恢复活力,并在
淋巴瘤
和
黑色素瘤
等大量
肿瘤
中显示出显著的客观缓解和持久缓解,且毒性可接受。然而,并非所有患者对
PD-1
单药治疗均有应答,因此开发联合疗法以提高
癌症
患者的总缓解率,并引发更完全和更持久的缓解是相当有意义的。常见
细胞因子受体
γ链(γc,又称
CD132
)是
白细胞介素-2 (IL-2)
、
IL-4
、
IL-7
、
IL-9
、
IL-15
和IL-21受体的组成部分。γc在多种免疫细胞中组成性表达;编码γc的基因(
IL2RG
)突变导致x连锁重度联合免疫缺陷。γc家族细胞因子在固有免疫和适应性免疫应答中具有多种功能,促进T、B、NK和固有淋巴细胞(ILCs)的发育,根据不同的环境促进免疫细胞的存活或死亡,并调节前体免疫细胞向终末分化细胞的分化。一些γc家族细胞因子,如
IL-2
、
IL-9
、
IL-15
和
IL-21
,由于其在调节T细胞、NK细胞等免疫细胞活性方面的重要作用,显示出较强的抗
肿瘤
作用。对γc家族细胞因子的研究使其在
自身免疫性疾病
和
癌症
方面取得了显著的转化进展。在过去的几年里,
肿瘤
的联合免疫治疗显示出了巨大的前景。免疫检查点
PD-1
阻断联合γc家族细胞因子IL-2是一种很有前景的
癌症
免疫治疗组合,目前有多项临床试验正在进行中。
IL-2
因具有刺激细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞增殖的能力而被认为是一种治疗
肿瘤
的药物。然而,只有大剂量的
IL-2
在某些
癌症
患者中显示出治疗效果,并且其广泛应用也受到全身毒性的限制,而
PD-1
阻断和
IL-2
联合治疗在
癌症
患者中非常有效。了解这种联合的协同作用的潜在机制对于设计更好的
癌症
免疫治疗策略很重要。机理模式图研究发现 03 在本研究中,研究人员发现
PD-1
信号通路转录诱导E3泛素连接酶MARCH5,
MARCH5
靶向γc进行
k27
连接的多泛素化和溶酶体降解。此外,
PD-1
信号还激活
SHP2
,从而介导γc去磷酸化和抑制γc家族细胞因子触发的信号传导。这些结果表明,
PD-1
信号通过两种不同的机制拮抗由细胞因子γc家族触发的免疫激活。与此同时,
PD-1
阻断恢复了
肿瘤
浸润
CD8
+ T细胞对γc家族细胞因子的反应。此外,在小鼠
肿瘤
模型中,一种
MARCH5
抑制剂显著提高了由
PD-1
阻断和
IL-2
触发的免疫治疗的疗效。本研究结果揭示了
PD-1
信号抑制γc家族细胞因子触发的
CD8
+ T细胞活化的机制,为提高
肿瘤
联合免疫治疗的疗效提供了潜在的靶点。研究结论 04 综上,目前的研究表明,由
PD-1
信号触发的
march5
介导的γc降解和
shp2
介导的γc失活使TME中的
CD8
+ T细胞对γc家族细胞因子的免疫激活无反应。
PD-1
阻断治疗恢复γc的稳定性和活性,从而使
CD8
+ T细胞对
IL-2
敏感。本研究结果明确了
IL-2
与
PD-1
阻断在
肿瘤
免疫治疗中协同作用的潜在机制。研究证实,调控这些机制将为提高
肿瘤
免疫联合治疗的疗效提供新的策略。参考资料:https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41423-023-01086-x https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41422-023-00890-4
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机构
武汉大学
适应症
癌症
病毒感染
淋巴瘤
[+2]
靶点
CGAS
STING
PD-1
[+13]
药物
匹伐他汀钙
标准版
¥
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