先天性免疫缺陷的基因治疗：过去、现在和未来

2022-12-04

基因疗法临床研究

先天性免疫缺陷(IEI)是由基因突变引起的疾病，影响免疫系统对抗病原体、应对微生物群或调节自身免疫和炎症的能力。迄今为止，已经发现了500多种IEI，大多数是具有孟德尔遗传的单基因疾病，例如严重联合免疫缺陷(SCID)疾病。在缺乏获得性免疫的情况下，SCID患者从出生开始就存在危及生命的感染风险，因此需要早期挽救治疗。SCIDs也是第一个用基因治疗成功治疗的IEI。异基因造血干细胞(HSC)移植(HSCT)是为了纠正T细胞缺陷而开发，提供了通过提供正常细胞可以治愈疾病的原理验证。图1：严重联合免疫缺陷患者的免疫细胞分化缺陷SCID-X1的基因治疗图2：SCID-X1基因治疗关键进展ADA缺陷的基因治疗腺苷脱氨酶(ADA)的缺乏导致其底物脱氧腺苷的蓄积，后者转化为脱氧-ATP，也可蓄积并对淋巴祖细胞有毒性，产生ADA SCID。该SCID的典型特征是不存在所有淋巴细胞亚群，并且也会在不同程度上影响肺、肝和脑功能。图3：ADA缺陷的基因治疗关键进展ADA缺陷是第一个用基因治疗靶向的SCID，初始治疗包括从接受聚乙二醇化ADA65治疗的患者中获得的转导T细胞的再注射。这导致转导的CD8 + T细胞持续存在，但不能纠正SCID。与SCID-X1基因治疗的发展一样，Aiuti等人开发了一种基于γ逆转录病毒的载体，能够持续纠正T细胞免疫缺陷。用基于慢病毒的载体对ADA缺陷进行基因治疗导致HSPC转导率更高，但未导致更好的T细胞重建。一项研究中，大多数接受以γ逆转录病毒为基础的基因治疗的患者，和几乎所有接受以慢病毒为基础的基因治疗的患者不再需要补充聚乙二醇化ADA，使无事件生存率分别达到80%和95%。其他SCID的基因治疗SCID表型可由许多不同的基因型引起，一种显示TCR和B细胞受体V(D)J重组的遗传缺陷，如重组激活基因1蛋白(RAG1)或RAG2缺陷。在这种情况下，基因治疗和HSCT的挑战是对抗V(D)J重组的失败——这会引起T细胞发育相对较晚的阻断。此外，RAG1和RAG2在T细胞和B细胞发育的某些阶段选择性表达。目前可用的基因治疗技术诱导RAG1和RAG2的持续表达可能导致细胞毒性。此外，RAG1和RAG2的次优表达与T细胞发育异常有关，这可能概括了亚纯突变体的表型。目前已经开发了一种基于慢病毒的编码RAG1的载体，并在临床前进行了测试，最近启动了一项临床试验。其他IEI的基因治疗鉴于SCID基因治疗的积极结果以及技术的进步，多项淋巴和/或髓系的疾病开始进入临床前研究。表1针对先天性免疫缺陷的基因治疗结论在过去25年中，我们已经看到了有效的和现在安全的基因治疗方法的出现，在4种IEI中提供了持续的临床获益。许多科学和技术进步提高了这些方法的有效性和安全性。尽管如此，该技术仍然需要优化以获得更广泛的应用。基因组编辑技术的出现，开辟了IEI治愈性应用的广泛研究领域。基因治疗的每个新方面都必须与HSCT进行比较，特别是在基因治疗产品极其昂贵的经济背景下，未来可期！参考文献：Fischer, A. Gene therapy for inborn errors of immunity: past, present and future. Nat Rev Immunol (2022). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41577-022-00800-6

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