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双重疗效!南医大学者发现促进
肿瘤
免疫逃避并减弱对抗
PD1
治疗反应的新靶点
2024-02-06
·
今日头条
免疫疗法
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读:
程序化细胞死亡1配体1(PDL1)
/
程序化细胞死亡1(PD1)
阻断免疫疗法为
结直肠癌(CRC)
的治疗提供了前景性策略,但治疗效果的各种限制仍然存在。 2024年2月1日,南京医科大学附属南京市第一医院研究人员在期刊《Cell Death & Disease》上发表题为“FSTL3 promotes tumor immune evasion and attenuates response to anti-PD1 therapy by stabilizing c-Myc in colorectal cancer”的研究论文, 研究揭示了
FSTL3
在
CRC
免疫逃避和 ICB 治疗耐药中的确切作用,这对于为那些对 ICB 治疗耐药的
CRC
患者寻找新的生物标志物和治疗途径至关重要。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-06469-0 研究背景 01 由于饮食习惯、
肥胖
和生活方式因素,
结直肠癌(CRC)
已成为全球发病率和死亡率最高的消化系统恶性肿瘤。导致
CRC
进展的过程涉及多个癌基因在不同阶段的突变积累,
肿瘤
植入的免疫微环境也发挥着关键的调节作用。由于免疫系统在疾病防御和监测中的关键作用, 针对免疫系统的免疫治疗近年来已成为
癌症
治疗的前沿,为
CRC
的治疗开辟了新的途径。 针对
CRC
的免疫治疗,免疫检查点阻断(ICB)表现出相当大的优势,它针对免疫检查点,如
程序性细胞死亡1(PD1)
、
程序性细胞死亡1配体1(PDL1)
和
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)
。然而,微卫星不稳定高(MSI-H)患者占对 ICB 有反应的
CRC
患者的大多数,而 MSI-H 患者仅占所有
CRC
病例的约 15%。除此之外,微卫星不稳定性低(MSI-L)患者的大多数和50%的MSI-H患者表现出对ICB的抵抗力。据猜测,
肿瘤
抗原呈递不足、T细胞疲劳以及
肿瘤
微环境(TME)中的免疫抑制信号都有助于
CRC
中的ICB抵抗力。因此, 充分了解癌细胞对免疫系统的防御和逃逸机制是必要的,这是探索可能对免疫治疗有响应的人群所需的潜在生物标志物和发现新的免疫治疗靶点的先决条件。
Follistatin-like 3(FSTL3)
是由脂肪组织、生殖系统、胰腺、肝脏、骨骼肌和胎盘释放的分泌性糖蛋白[8]。除了调节睾丸衰老和生长外,
FSTL3
还参与调节葡萄糖和脂质代谢。已经发现
FSTL3
促进脂质积累和
炎症
细胞因子的释放,以及在泡沫细胞中触发
CD36
和脂氧合酶1的表达。
FSTL3
还被证明有助于
肺癌
、
肾癌
和
胃癌
的发展,并适用于作为一种新的不良生存标志物。根据一些研究,
FSTL3
在
CRC
组织中高度表达,并与
CRC
患者的不良预后相关。然而,
FSTL3
在
CRC
的免疫逃避和免疫治疗反应中的功能和机制仍不清楚。 研究结果 02 根据先前的研究报告,类似于卵泡刺激素的3(
FSTL3)
可以通过诱导脂质积累在巨噬细胞中介导
炎症
反应。在此,我们揭示了
FSTL3
在CRC微环境中的恶性细胞中过度表达,特别是
FSTL3
的表达水平与
肿瘤
免疫逃逸和抗PD1治疗的临床疗效有关。进一步的研究确定了缺氧的
肿瘤
微环境通过HIF1α在CRC细胞中诱导
FSTL3
表达,
FSTL3
可以结合转录因子c-Myc(354-406氨基酸)来抑制后者的在免疫能力
肿瘤
模型中的结果验证了FSLT3在
肿瘤
细胞中的敲除增加了
肿瘤
微环境中
CD8
T细胞的比例,减少了调节性T细胞(
CD25 Foxp3
)和疲劳T细胞(PD1 CD8)的比例,并协同提高了抗
PD1
治疗的疗效。总之,
FSTL3
增强了c-Myc介导的转录调控以促进免疫逃逸,并减弱了对
CRC
的抗
PD1
治疗反应,表明
FSTL3
作为免疫治疗效果的生物标志物以及
CRC
的新型免疫治疗靶点的潜力。泛素化并增加其稳定性,从而上调
PDL1
和吲哚醋酸2,3-二氧化酶1(IDO1)的表达。 研究结论 03 总之,研究发现
FSTL3
不仅在CRC的癌细胞中高表达,而且与免疫逃逸有关。在癌细胞中,
FSTL3
通过与c-Myc的相互作用阻止了c-Myc的泛素化和降解,触发了下游
PDL1
和
IDO1
的转录表达,从而阻断了
CD8
T细胞的抗
肿瘤
效应并增强了Tregs的浸润(图8D)。此外,
FSTL3
的高表达导致对抗
PD1
疗法的抵抗,可以通过与
IDO1抑制剂
IDO1
抑制剂的联合治疗逆转。
FSTL3
在
CRC
微环境中的具体功能和机理示意图 参考资料: https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-06469-0 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 🕓 上海|3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开,诚邀您的参与! 点击对应文字 查看详情
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机构
-
适应症
肿瘤
结直肠癌
肥胖
[+4]
靶点
PD-1
PDL1
FSTL3
[+5]
药物
IDO1抑制剂(上海和记黄埔)
标准版
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