找到给肝转移铺路的细胞因子。

2024-01-20

细胞疗法免疫疗法

*仅供医学专业人士阅读参考肝脏，是结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤等恶性肿瘤最容易发生转移的部位之一。大多数结直肠癌患者在进展过程中会发生肝转移，甚至在原发肿瘤被治愈性切除之后仍然难以规避。目前，针对肝转移的标准治疗方案包括手术切除和化疗，然而即使在早期发现，很多情况下也无法通过手术切除。另一方面，新兴的免疫检查点抑制剂疗法似乎面对肝转移也有些犯愁，与CD8+T细胞浸润数量减少相关。鉴于肝转移是结直肠癌等癌症相关死亡的主要原因，找出推动肝转移的幕后黑手尤为重要。近日，一篇发表在《肝脏病学杂志》期刊上的文章，揭示细胞因子IL-10促进结直肠癌肝转移的机制[1]。汉堡大学埃彭多夫医学中心（UKE）的Anastasios D. Giannou和Samuel Huber等人发现，调节性T细胞分泌的细胞因子IL-10能够上调单核细胞中PD-L1的表达水平，进而减少结直肠癌肝转移过程中的T细胞的浸润以及抗肿瘤免疫功能，从而促进结直肠癌肝转移。论文首页截图IL-10是免疫调节的关键细胞因子，在不同癌症类型中的作用存在争议。在这项研究中，Samuel Huber等人利用结直肠癌小鼠模型以及小鼠衍生的类器官发现，与IL-10正常表达相比，IL-10表达缺陷或者使用抗体阻断IL-10信号可显著减少荷瘤小鼠的肝转移，该效应与结直肠炎症程度无关；而原发肿瘤重量相当。IL-10缺陷或抗体阻断后减少肝转移由于IL-10及其受体广泛表达于多种组织和细胞中，因此将IL-10锁定为推动肝转移的“嫌疑犯”后，还得追踪溯源，看看肝转移形成过程中的IL-10从哪来、到哪去。结果显示，参与促进结直肠癌肝转移的IL-10，主要由肝脏部位的Foxp3+调节性T细胞（Treg）分泌。肝脏Treg细胞特异性缺失IL-10可以使荷瘤小鼠免于肝转移。与此同时，Treg细胞同样是IL-10的主要靶细胞，表达IL-10的受体（IL-10Ra）。IL-10以自分泌的方式作用于Treg细胞，从而扩大IL-10的产量。另外研究者们发现，肝转移过程中，肝脏部位的髓系细胞高表达IL-10Ra，也是IL-10的重要靶细胞。IL-10作用于髓系细胞后，会诱导其免疫检查点蛋白PD-L1表达水平上升，尤其是单核细胞。从机制上来看，IL-10一方面以自分泌的方式诱导Treg细胞产生更多的IL-10，另一方面作用于髓系细胞使其高表达PD-L1，通过PD-L1/PD-1信号通路抑制CD8+T细胞的抗肿瘤免疫活性，减少其浸润水平。机制图体外结果显示，相比于其它小鼠，髓系细胞特异性缺失IL-10Ra的肝转移小鼠，其肿瘤浸润CD8+T细胞的颗粒酶B表达水平增加，诱导肿瘤细胞凋亡数量增加。与之结果一致，髓系细胞特异性缺失表达PD-L1的小鼠，肝转移负担显著降低，肿瘤浸润CD8+T细胞数量增多，且表达更多的颗粒酶B。髓系细胞表达缺失IL-10Ra时，T细胞浸润数量和抗肿瘤活性增加总之，Samuel Huber等人将IL-10确定为促进肝转移形成的细胞因子，能够调控PD-L1表达水平、抑制T细胞的抗肿瘤免疫。这意味着IL-10或成为未来治疗结直肠癌肝转移的一个重要靶点，抗IL-10Ra与抗PD-L1联合治疗具有潜在价值，此外IL-10也可能用于评估免疫疗法的预后。参考文献：[1]https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)05369-2/fulltext本文作者丨张艾迪

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