Nature子刊 | 中南大学赵锴/吕奔发现乙酰化是NLRP3炎症小体完全激活所必需的

2023-12-25

NLRP3炎症小体的完全激活需要两个连续信号：一个启动信号，然后是第二个组装信号。多项研究表明，这两个信号触发NLRP3的翻译后修饰（PTM），影响炎症小体的活性，然而，第二个信号诱导的PTM的特征尚不清楚。2023年12月18日，中南大学赵锴及吕奔共同通讯在Nature Communications 发表题为“Acetylation is required for full activation of the NLRP3 inflammasome”的研究论文，该研究发现组装信号涉及NLRP3第24位赖氨酸的乙酰化，这对NLRP3的寡聚化和实际组装很重要，而不影响其募集到分散的反式高尔基网络(dTGN)。因此，NLRP3-K24R敲入小鼠中的NLRP3 炎症小体激活受损。该研究发现KAT5是一种能够乙酰化NLRP3的乙酰转移酶。在体外和体内，髓系细胞中的KAT5缺乏 KAT5缺乏和KAT5酶活性的药物抑制均可降低NLRP3炎症小体的活化。因此，该研究揭示了NLRP3的寡聚化和完全激活的关键机制，并为KAT5-NLRP3轴的靶向治疗奠定了基础。核苷酸结合结构域、富含亮氨酸重复序列和热蛋白结构域蛋白3（NLRP3）属于NLR家族，可被多种微生物成分、内源性危险信号和环境刺激物激活。激活后，NLRP3与含有CARD 的适配器凋亡相关斑点样蛋白(ASC)形成炎症小体复合体，导致caspase-1活化、促炎细胞因子释放和细胞死亡。NLRP3炎症小体的异常激活在炎症性、代谢性、退行性和衰老相关疾病等多种疾病的发病机制中发挥重要作用。众所周知，NLRP3炎症小体激活需要两个连续步骤，即启动步骤和组装步骤。病原体相关分子模式（PAMP），例如 LPS，提供了促进NLRP3和IL-1β表达的第一个信号。多种刺激，如ATP和尼日利亚菌素（一种源自吸水链霉菌的成孔毒素），提供触发NLRP3炎症小体组装的第二个信号。尽管已经提出了几种模型来解释NLRP3炎症 NLRP3炎症小体响应不同刺激激活的共同途径。这些包括钾外排、线粒体损伤、ROS产生、溶酶体破坏和反式高尔基体分解。然而，目前尚不清楚这些不同的刺激如何导致NLRP3炎症小体的组装。仍然需要进一步的努力来阐明NLRP3被许多不同的刺激激活的确切机制。最近的研究为NLRP1B炎症小体如何被激活提供了见解。在这种情况下，NLRP1B的N 末端的泛素化促进N端的降解，随后释放了NLRP1B C末端以形成炎症小体复合物以激活 caspase-1。这一发现表明，翻译后修饰（PTM）可能在炎症小体激活中起重要作用。虽然NLRP3上有几种PTMs的报道，如泛素化、磷酸化，但这些研究主要集中在启动信号诱导的PTMs上，第二信号诱导的PTMs在NLRP3上和相关活性的变化仍然不太明确。NLRP3 Lys24 位点的乙酰化对于 NLRP3炎症小体激活是必不可少的（图源自Nature Communications ）该研究报告了NLRP3在激活信号中发生了乙酰化。进一步的实验表明，赖氨酸乙酰转移酶5（KAT5）介导NLRP3在赖氨酸24上的乙酰化，促进NLRP3寡聚化，而不影响其募集到分散的反式高尔基体网络（dTGN）。因此，KAT5缺乏降低了体内外NLRP3炎症小体的活化。通过NU 9056药理抑制KAT5可阻断NLRP3依赖的炎症反应，为NLRP3相关疾病的治疗提供了潜在的可能性。因此，本研究揭示了乙酰化是NLRP3炎症小体在不同刺激下活化的关键。参考文献: Zhang Y, Luo L, Xu X, et al. Acetylation is required for full activation of the NLRP3 inflammasome. Nat Commun. 2023 Dec 18;14(1):8396. doi: 10.1038/s41467-023-44203-0. PMID: 38110429; PMCID: PMC10728138.文章来源：“iNature”责编|探索君排版|探索君End往期精选围观王晓红教授团队：绘制单次冷冻囊胚移植成功的女性植入期外周血microRNA动态表达谱，开拓领域创新研究热文维生素B12在细胞重编程与组织再生中发挥关键作用！热文不孕症治疗新方向！又一导致女性不孕的关键因素被发现热文Let-7家族miRNA或为癌症潜在免疫治疗靶点热文一项最新发现或可用于阿尔茨海默病药物开发点击“阅读原文”，了解更多~