连载44——手性化合物专利解读（中）

2024-03-04

郑希元, 刘国伟. 《医药新技术与专利法》[M]. 北京: 知识产权出版社, 2022, 176-180.那么，如果现有技术中已经公开了某种化合物的外消旋体，而该化合物仅有一个手性中心时，是不是该化合物的R-异构体和S-异构体就必然缺乏新颖性呢？通过案例2进行进一步说明。案例2是“左旋盐酸司他斯汀及其制备方法”（申请号为CN201110372464.1）发明专利申请案。涉案专利申请的申请日为2011年11月21日，其公开文本（CN102491956A）的权利要求1如下所示。1. 如式Ⅰ所示化合物左旋盐酸司他斯汀，或其可药用的盐：式Ⅰ。审查员在实质审查过程中以对比文件1（CN101486687A，公开日为2009年7月22日）公开了盐酸司他斯汀的外消旋体而质疑权利要求1的新颖性。申请人尊重但不同意审查员的上述观点。为了证明权利要求1的新颖性，申请人在意见陈述书中进行了如下陈述：美国FDA于1992年1月5日发布的有关开发立体异构体（主要是对映异构体）政策文件——FDA关于开发立体异构体新药的政策简介中指出，过去往往把立体异构体做成外消旋体（如两者按50：50的比例组成外消旋体）。对单个对映异构体的特性一般研究得不是很深入。是否能分离对映异构体很大程度上是一个学术问题，因为工业上分离外消旋体较为困难。开发外消旋体的生产过程需要考虑的问题包括合成工艺及杂质控制，适当的药理学及毒理学评估，合适的新陈代谢及分布属性，以及适当的临床评估。由此可知，由外消旋体拆分获得R-异构体和S-异构体是本领域存在的技术难题，并非如审查员所说的根据常规技术手段必然能够拆分获得。目前公开的现有技术文献中未见将盐酸司他斯汀拆分成对映异构体的报道，现附上使用常规方法拆分盐酸司他斯汀的试验方法及结果。（1）化学拆分法取盐酸司他斯汀与常用的手性试剂（如D-酒石酸、L-酒石酸及其衍生物，D-扁桃酸、L-扁桃酸及其衍生物）混合、结晶、过滤，再去除手性试剂后，经手性柱［CHIRALPAK AY-H，0.46cm I.D.×15cm，流动相为CO2/EtOH/DEA=85/15/0.1（v/v），流速为2.0ml/min，检测波长为UV 220nm］检测，未发现单一的左旋司他斯汀或右旋司他斯汀，说明此方法未能将盐酸司他斯汀拆分开。（2）酶解法取盐酸司他斯汀与酶（如脂肪酶Novozym 435、重组酯酶、氨肽酶等）混合并处理后，经手性柱检测（检测方法同化学拆分法），未发现单一的左旋司他斯汀或右旋司他斯汀，说明此方法未能将盐酸司他斯汀拆分开。（3）晶种结晶法取盐酸司他斯汀溶于丙酮和乙醚的混合溶液（体积比为1：1）中，加入少量左旋盐酸司他斯汀，于15～30℃析晶，经手性柱检测（检测方法同化学拆分法），未发现单一的左旋司他斯汀或右旋司他斯汀，说明此方法未能将盐酸司他斯汀拆分开。（4）柱层析法通过Flash柱，对收集物进行检测，未发现单一的左旋司他斯汀或右旋司他斯汀。以上常规方法之所以不能将司他斯汀拆分开，主要原因是其分子结构中可用于拆分的N原子的位置离手性中心碳原子较远（间隔了2个碳原子和1个氧原子，共3个原子）。一般间隔1~2个原子就比较容易拆分。综合上述试验及结果发现，根据现有技术，无法得到盐酸司他斯汀的对映异构体。因此，权利要求1请求保护的左旋盐酸司他斯汀具备新颖性。审查员最终接受了申请人关于权利要求1具备新颖性的意见陈述，该专利申请最终获得授权（CN102491956B）。从案例1和案例2的情况可以看出，在中国专利审查实践中，含有单一手性中心的手性化合物的新颖性评判标准如下。如果现有技术中已公开了某种化合物的外消旋体，该化合物仅有一个手性中心时，其外消旋体只是一对对映异构体的等摩尔混合物。一般来说，本领域技术人员根据常规技术手段必然能够拆分得到其中的R-异构体和S-异构体。此时，推定该化合物包含的一对对映异构体已经被公开，除非申请人能够证明本领域技术人员根据常规技术手段无法拆分得到其中的对映异构体才能认可其新颖性。常规技术手段包括化学拆分法、酶解法、晶种结晶法和柱层析法。[1]在案例1中，专利申请人首先得到的是（反式）N-取代的芳基或杂芳基-环丙胺化合物的外消旋体或混合物，之后通过手性制备型高效液相色谱法（HPLC）柱层析分离得到单一对映异构体，纯度大于95.0%（参见CN104892525A的公开文本第［0879］~［0883］段）。由于（反式）-2-（4-（苯甲氧基）苯基）环丙胺只有一个手性中心，专利申请人也是通过常规技术手段分离得到的（-）（反式）-2-（4-（苯甲氧基）苯基）环丙胺，因此，审查员最终还是没有接受申请人关于新颖性的争辩。而在案例2中，专利申请人采用不同的合成原料直接合成得到白色左旋盐酸司他斯汀，收率大于等于80.0%；或者采用超临界流体色谱法（supercritical fluid chromatography，SFC），使用大赛璐的制备设备和大赛璐手性柱对盐酸司他斯汀消旋体进行手性异构体分离，投0.5g盐酸司他斯汀，得到0.2g左旋盐酸司他斯汀，收率40%，同时得到0.22g右旋盐酸司他斯汀，收率44%（参见CN102491956A的公开文本第［0040］~［0052］段）。专利申请人在答复审查意见的过程中附上了使用常规方法无法拆分得到左旋盐酸司他斯汀的试验方法及结果。因此，审查员接受了专利申请人关于新颖性的争辩意见。综上所述，在中国专利审查实践中，要么申请人提取分离得到的化合物具有两个以上的手性中心，要么虽然该化合物仅有一个手性中心，但能够证明通过本领域的常规技术手段无法对该化合物进行拆分获得单一的左旋或右旋对映异构体，否则难以证明该左旋或右旋对映异构体具备新颖性。那么，关于含有单一手性中心的手性化合物的新颖性，欧洲专利局（EPO）是否适用相同或相似的评判标准呢？下面将通过案例3进行进一步说明。案例3是T 0296/87（Enantiomers，1988年8月30日）。涉案专利申请的发明名称为“具有光学活性的α-苯氧基丙酸衍生物”，申请号为EP19780101792，申请日为1978年12月20日，其公开文本（EP0002800A1）的权利要求1如下所示。1. 一种具有式Ⅰ的D-苯氧基丙酸衍生物，，其中……1988年8月30日，在以下具有里程碑意义的决定T 0296/87中，欧洲专利局扩大上诉委员会一致认可了权利要求1的新颖性。[2]至今为止，该决定T 0296/87在多个随后的决定中被确认并遵循：“如果化学物质在可靠参数方面不同于已知物质，则认为该化学物质是新的。构型即是这样的参数。如果现有技术通过提及它们的结构式从而更详细地记载了具体的外消旋体，则其并未单独公开具体的构型。”该决定T 0296/87所指出的涉案申请的D-苯氧基丙酸衍生物相对于现有技术具备新颖性的原因如下。1. 关于新颖性的第一个要求是确定：含有（单）不对称碳原子的已知化学式是否既破坏了其外消旋体形式的化合物的新颖性，又破坏了其对映异构体（d-和l-型或D-和L-型）的新颖性。这尤其适用于对比文件（1）~（3）（DE-A-2 546 251、EP-A-483、DE-A-2 623 558），它们无可争议地公开了与有争议的专利（EP0002800A1）中所描述的那些结构相重叠的结构，唯一的区别在于后者（EP0002800A1）要求D-对映异构体，而前者（DE-A-2 546 251、EP-A-483、DE-A-2 623 558）根本没有提及D-对映异构体。1.1 在此，委员会以其在“螺环化合物”决定T 181/82（OJ EPO 1984401）中得出的关于在一组已知化学式的物质中化学实体的新颖性的结论为指导。关于作为基团限定的（C1~C4）-烷基溴与特定螺环化合物的反应产物，在一项信息的纯知识内容和在技术行动方面有具体教导意义的公开材料之间，委员会作了明确区分。只有在技术行动方面有具体教导意义的公开材料才会破坏新颖性。如果在化学物质的情况下想要应用这种教导，则需要个性化的描述。因此，如委员会在该案决定T 181/82中那样，术语（C1~C4）-烷基的纯知识内容包括8种基团，即甲基（C1）、乙基（C2）、正丙基（C3）和异丙基（C3），以及正丁基（C4）、仲丁基（C4）、异丁基（C4）和叔丁基（C4）。然而，只有甲基以个体化形式公开，因为其与较低的碳原子数值C1-烷基同义。与此相反，具有两个或三个碳原子的特定烷基基团——包括但不是列举——没有以这种方式公开；较高的碳原子数值（C4）也不包括4个单独的基团，其只是作为通用术语公开了丁基基团。1.2 委员会认为，该原则在某种程度上可以应用至本案（EP0002800A1），因为根据现有技术中结构式和科学名称的专家解释判断，后者只描述了外消旋体。鉴于化学式中的不对称碳原子，所讨论的物质的确可以出现多种可能的构型（D-和L-对映异构体）；但是，这并不意味着这些构型以单独的形式被公开。因此，外消旋体的描述无法破坏D-和L-对映异构体的新颖性。1.3 如果现有技术包括对映异构体——无论是特指的（D、d、L、l、+或-）对映异构体还是具体命名的并且可以被产生的对映异构体，那么情况则是不同的。1.4 委员会当前的观点符合其既定的化学物质新颖性的判例法，其中唯一有损于新颖性的技术性教导是指那些公开某种物质是规定方法或特定（个体化）形式的必然结果的教导（例如T 12/81，非对映异构体，OJ EPO 1982296；T 181/82，螺环化合物；T 7/86，黄嘌呤，OJ EPO 1988381）。1.5 委员会采纳了上述观点，认为这两种对映异构体在所讨论的结构的定义范围内不仅是智力活动上的差异，实际上在外消旋体中还没有分离得到这两种对映异构体。通常，后者也可以通过将对映异构体转化为非对映异构体的混合物来分离，例如使用光学活性物质，然后解析混合物并从所得产物中回收对映异构体。然而，这些考虑对于新颖性问题是无关紧要的，而对于创造性的审查将是更加有用的。2.如果在本案（EP0002800A1）中采用上述这些原则，会出现以下情况：2.1 对比文件（1）~（3）（DE-A-2 546 251、EP-A-483、DE-A-2 623 558）没有提及对映异构体，也没有任何关于该对映异构体可以在所描述的制备过程（例如，通过使用光学活性原料）中产生的暗示。委员会认定，这种现有技术只涉及外消旋体，不影响有争议的专利（EP0002800A1）中所要求的D型对映异构体的新颖性。这一认定也必须适用于根据有争议的专利（EP0002800A1）的产物，该产物具有如最终所要求的至少80%的D型对映异构体含量。因为如1.5所述，在评估新颖性时必须排除任何关于外消旋体分离或对映异构体富集的可能性的考虑。2.2 对比文件（4）（Ann.Appl.Biol. 39（1952），295-307）中描述的结构与有争议的专利（EP0002800A1）中的结构无可争议地不同，因此对比文件（4）也无法破坏对比文件1的新颖性。2.3 对比文件（7）（EP-A-1 473）不是在先的公开文件。事实上其第4页第2段确实提及与有争议的专利（EP0002800A1）中的结构相重叠的右旋结构和左旋结构形式。然而，上述内容在优先权文件中没有相应的段落。因此，对比文件（7）在这方面不享有优先权，因此无法破坏有争议的专利（EP0002800A1）的新颖性，除此之外，也同样适用关于对比文件（1）~（3）的评论。由此可见，关于含有单一手性中心的手性化合物的新颖性，欧洲专利局（EPO）适用与中国不同的评判标准。[1] 王健,温国永,龙巧云.关于手性药物专利申请新颖性和创造性的发明专利审查［J］.中国发明与专利,2016(6):84-87.[2] European Patent Office. T 0296/87(Enantiomers)of 30.8.1988［EB/OL］.(1988-08-30)［2021-05-15］.http://www.epo.org/law-practice/case-law-appeals/recent/t870296ep1.html.目录（下翻查看完整目录）第1章医药新技术与新政策 1.1医药技术发展新趋势1.1.1抗体药物偶联物1.1.2双(多)特异性抗体1.1.3NTRK融合基因靶向药1.1.4膜内外蛋白降解技术1.1.5AI制药与基因疗法 1.2中国医药行业发展演变1.2.1药品注册政策与上市分析1.2.2医保谈判与集中带量采购1.2.3授权合作与尽职调查 1.3中国医药专利制度演变第2章医药专利类型与授权、确权和侵权 2.1化合物2.1.1新颖性判断规则变化2.1.2创造性判断思路与比较分析2.1.3无效宣告请求阶段的修改与举证 2.2盐2.2.1中国典型案例分析2.2.2美国典型案例分析2.2.3中美案例比较研究 2.3晶型2.3.1国内外新颖性评判标准2.3.2鉴别方法与新颖性评判案例2.3.3美国创造性评判标准与实践2.3.4中国创造性评判标准与实践2.3.5中美创造性评判差异及启示 2.4前药、代谢物和中间体2.4.1前药侵权性质认定2.4.2专利间接侵权法律制度2.4.3前药与代谢物专利侵权案例2.4.4代谢物专利布局案例2.4.5中间体专利侵权案例2.4.6启示与不同的声音 2.5医药用途2.5.1瑞士型权利要求的演进2.5.2医药用途权利要求撰写方式2.5.3中国新颖性评判标准与案例2.5.4中国创造性评判标准与案例 2.6制备方法与新产品制造方法2.6.1制备方法专利侵权与创造性判断2.6.2新产品制造方法专利侵权诉讼 2.7手性化合物2.7.1药理活性与毒副作用2.7.2中欧新颖性评判标准分析2.7.3中美创造性评判差异分析2.7.4审查差异与启示 2.8药物制剂2.8.1药用辅料发明的中美评判标准2.8.2剂型转换发明的创造性判断 2.9药物组合物2.9.1化学药组合物创造性评析2.9.2中药组合物创造性评析 2.10抗体2.10.1肿瘤免疫疗法研究进展2.10.2单抗药物市场之争2.10.3中欧专利审查“支持”问题2.10.4国外专利布局分析与举例2.10.5国外专利布局考虑因素2.10.6中欧专利审查创造性标准2.10.7对我国医药企业的启示 2.11基因与微生物2.11.1中国基因专利创造性评析2.11.2美国基因专利创造性评析2.11.3微生物可专利性演变2.11.4微生物专利无效与侵权诉讼 2.12胚胎干细胞2.12.1伦理要求变化2.12.2可专利性案例分析2.12.3中国相关法律规定2.12.4其他国家/地区相关法律规定第3章医药专利法律问题 3.1优先权认定3.1.1在后申请中缺少的技术特征3.1.2技术方案是否实质相同3.1.3在先申请是否为“首次申请” 3.2商业成功3.2.1商业成功的中美相关规定3.2.2中国关于“商业成功”的案例3.2.3美国关于“商业成功”的案例3.2.4商业成功在中国的可操作性探讨 3.3技术偏见3.3.1“肯定的”技术偏见与“消极的”技术偏见3.3.2中国无效诉讼案例3.3.3美国同族授权专利审查档案3.3.4案例分析与启示 3.4实验数据3.4.1说明书充分公开问题3.4.2补充实验数据问题3.4.3补充实验设计问题3.4.4实验数据真实性问题 3.5等同侵权3.5.1数值范围特征3.5.2封闭式权利要求3.5.3放弃的技术方案第4章医药专利法律制度 4.1药品专利链接制度4.1.1中美药品专利链接制度对比4.1.2韩国和加拿大如何选择4.1.3欧盟和印度如何选择4.1.4中国实践中可能存在的困境 4.2药品专利期限补偿制度4.2.1计算方法4.2.2适用对象4.2.3保护范围4.2.4限制规定差异 4.3Bolar例外条款4.3.1条款起源及发展状况4.3.2中国Bolar例外条款4.3.3Bolar例外条款与行政审批4.3.4仿制药研发的未来出路第5章医药专利典型案例评析 5.1张某田诉欧意药业有限公司等侵犯发明专利权纠纷再审案5.1.1案情概述5.1.2最高人民法院的改判5.1.3针对该案的法律分析5.1.4该案所带来的启发 5.2礼来公司诉华生公司发明专利侵权案5.2.1案情概述5.2.2针对该案的法律分析5.2.3该案所带来的启发 5.3国家知识产权局、中惠公司与众生公司发明专利权无效行政纠纷案5.3.1案情概述5.3.2光盘背景介绍5.3.3判决要旨及诉讼应对策略5.3.4新药光盘不能视为现有技术 5.4确认不侵犯专利权若干问题的分析5.4.1案情概述5.4.2法理分析5.4.3侵权比对分析5.4.4禁止反悔原则5.4.5本案带来的启发案例索引后记