全球首款肿瘤浸润淋巴细胞疗法获FDA批准上市

2024-02-19

研发

临床结果加速审批细胞疗法上市批准

Iovance Biotherapeutics今日宣布，美国FDA加速批准该公司的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi（lifileucel），用于治疗晚期黑色素瘤。根据新闻稿，lifileucel是首款获批的TIL疗法，也是首款获批治疗实体瘤的T细胞疗法，是细胞疗法的又一里程碑。

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来源: 药明康德

此次批准主要是基于C-144-01试验的结果。C-144-01是一项开放标签、多队列、多中心的2期临床试验，目的为检视单次注射lifileucel在晚期黑色素瘤患者身上的疗效与安全性，这些患者在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展。根据之前公布的试验结果，lifileucel展现持久的临床益处，中位随访时间为27.6个月时，在经过大量预治疗（中位治疗线数：3）的患者中，独立审评委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为31.4%（95% CI：23.5-47.6），其中包含8位患者达完全缓解（CR）与40位患者达部分缓解（PR）。

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来源: 药明康德

在去年12月于瑞士日内瓦举办的ESMO免疫肿瘤学大会（ESMO Immuno Oncology Congress）上，Iovance公布了C-144-01试验的4年随访数据。分析显示，由ICR所评估最长的缓解持续时间为55.8个月，且缓解仍在持续中。

Lifileucel展现具临床意义的抗肿瘤活性，患者的中位缓解持续时间（DOR）尚未达成（95% CI：8.3-尚未达成）。所有接受lifileucel单次注射的PD-1/PD-L1耐药晚期黑色素瘤患者（n=153）在第4年的总缓解率为21.9%，中位总生存期为13.9个月（95%CI：10.6-17.8）。

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值得一提的是，对lifileucel产生应答患者的肿瘤负荷较小，显示晚期黑色素瘤患者若能及早接受该疗法治疗，有可能增加治疗益处。

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当癌症发生时，部分体内的淋巴细胞会迁移至肿瘤出并对肿瘤发起攻击。然而，通常患者体内的TIL数目不足以消灭肿瘤，而且肿瘤微环境会抑制TIL的功能。Lifileucel是基于患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞构建的细胞疗法，其可识别并靶向多种患者特异性新抗原，以介导肿瘤细胞死亡。

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来源: 药明康德

这款疗法通过从患者体内获取肿瘤组织并且提取TIL，然后在体外使用IL-2细胞因子以刺激TIL的扩增。这一体外刺激手段不但增加了TIL的数量，还能激活TIL的抗肿瘤能力。然后这些TIL被注回患者体内，更有效地杀伤肿瘤细胞。Lifileucel曾获美国FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）认定，用以治疗晚期黑色素瘤。

目前，多家新锐公司在致力于进一步改进TIL疗法，它们开发的多款疗法已经进入临床开发阶段。改进TIL疗法的策略之一是筛选和扩增TIL中最具抗癌活性的细胞亚型。TIL包括多种T细胞克隆，它们有着不同的免疫特征，并且靶向不同的癌症抗原。TIL领域先驱Steven Rosenberg博士表示，第一代TIL疗法中只有三分之一的细胞在与肿瘤细胞培养在一起的时候能够识别肿瘤细胞。“大部分输注到患者体内的细胞并没有活性，”他说，“如果能够选择具有正确特征的细胞，那将改良治疗效果。”

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来源: 药明康德

另一种策略是通过基因工程改造TIL细胞，增强它们的抗癌活性。比如，利用基因编辑技术沉默PD-1受体的表达，可能让TIL细胞不容易受到肿瘤微环境中PD-L1的抑制，更有利于释放它们的活性。其它基因编辑的靶点包括免疫检查点蛋白CISH，抑制细胞因子信号的SOCS1等等。基因工程改造可能改善TIL的扩增和定植，从而扩展这一治疗模式的可及性。

参考资料：

[1] Iovance’s AMTAGVI™ (lifileucel) Receives U.S. FDA Accelerated Approval for Advanced Melanoma. Retrieved February 16, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/02/16/2830923/0/en/Iovance-s-AMTAGVI-lifileucel-Receives-U-S-FDA-Accelerated-Approval-for-Advanced-Melanoma.html

[2] Chesney J, Lewis KD, Kluger H, Hamid O, Whitman E, Thomas S, Wermke M, Cusnir M, Domingo-Musibay E, Phan GQ, Kirkwood JM, Hassel JC, Orloff M, Larkin J, Weber J, Furness AJS, Khushalani NI, Medina T, Egger ME, Graf Finckenstein F, Jagasia M, Hari P, Sulur G, Shi W, Wu X, Sarnaik A. Efficacy and safety of lifileucel, a one-time autologous tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy, in patients with advanced melanoma after progression on immune checkpoint inhibitors and targeted therapies: pooled analysis of consecutive cohorts of the C-144-01 study. J Immunother Cancer. 2022 Dec;10(12):e005755. doi: 10.1136/jitc-2022-005755. PMID: 36600653; PMCID: PMC9748991.

[3] LONG-TERM EFFICACY AND PATTERNS OF RESPONSE OF LIFILEUCEL TUMORINFILTRATING LYMPHOCYTE (TIL) CELL THERAPY IN PATIENTS WITH ADVANCED MELANOMA: A 4-YEAR ANALYSIS OF THE C-144-01 STUDY. Retrieved January 15, 2024 fromhttps://www.iovance.com/uploads/ESMO-IO-C-144-01-4-year-2577-publication.pdf

[4] Asher Mullard. (2023). Tumour-infiltrating lymphocyte cancer therapy nears FDA finish line. Nature Reviews Drug Discovery, doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/d41573-023-00206-6

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