更新于：2024-05-01

SOCS1

suppressor of cytokine signaling 1

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

Cish1、JAB、JAK-binding protein

+ [9]

简介

Essential negative regulator of type I and type II interferon (IFN) signaling, as well as that of other cytokines, including IL2, IL4, IL6 and leukemia inhibitory factor (LIF) (PubMed:32499645, PubMed:33087723). Downregulates cytokine signaling by inhibiting the JAK/STAT signaling pathway. Acts by binding to JAK proteins and to IFNGR1 and inhibiting their kinase activity. In vitro, suppresses Tec protein-tyrosine activity (PubMed:9341160). Regulates IFN-gamma (IFNG)-mediated sensory neuron survival (By similarity). Probable substrate recognition component of an ECS (Elongin BC-CUL2/5-SOCS-box protein) E3 ubiquitin ligase complex which mediates the ubiquitination and subsequent proteasomal degradation of target proteins (PubMed:11278610, PubMed:11313480).

关联

项与 SOCS1 相关的药物

KSQ-001

靶点

SOCS1

作用机制

SOCS1刺激剂

在研机构

KSQ Therapeutics, Inc.初创企业 [+1]

原研机构

KSQ Therapeutics, Inc.初创企业

在研适应症

晚期恶性实体瘤 [+6]

非在研适应症-

最高研发阶段临床1/2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

Suppressor Of Cytokine Signalling Molecules(Zenyth Therapeutics)

靶点

SOCS1

作用机制

SOCS1抑制剂

在研机构-

原研机构

CSL Innovation Pty Ltd.

在研适应症-

非在研适应症

生长障碍 [+5]

最高研发阶段终止

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

SOCS-2 (AMRAD)

靶点

Growth factor receptor x SOCS1

作用机制

SOCS1调节剂 [+1]

在研机构-

原研机构

CSL Innovation Pty Ltd.

在研适应症-

非在研适应症

炎症 [+2]

最高研发阶段终止

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 SOCS1 相关的临床试验

NCT06237881 / Recruiting临床1/2期IIT

A Phase 1/2 Study of KSQ-001EX, Autologous Tumor Infiltrating Lymphocytes Engineered to Inactivate the SOCS1 Gene, in Patients With Select Advanced Solid Tumors

To learn if KSQ-001EX is safe to give to participants with advanced forms of solid tumors.

开始日期2024-01-31

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

100 项与 SOCS1 相关的临床结果

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100 项与 SOCS1 相关的转化医学

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0 项与 SOCS1 相关的专利（医药）

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2,674

项与 SOCS1 相关的文献（医药）

2024-02-20·mBio

DDX4 enhances antiviral activity of type I interferon by disrupting interaction of USP7/SOCS1 and promoting degradation of SOCS1.

Article

作者: Ying Miao ; Tingting Zhang ; Mingcheng Guan ; Qian Zhao ; Renxia Zhang ; Xuyi Liu ; Tianrun Ma ; Tengfei Ren ; Zhijin Zheng ; Wei He ; Wanying Tian ; Qun Cui ; Xingyu Zhai ; Yibo Zuo ; Hong Zhu ; Hui Zheng ; Yukang Yuan

DEAD-box helicase (DDX) family members play differential roles in regulating innate antiviral immune response. However, the physiological roles played by DDX4 in antiviral innate immunity remain unclear. In this study, we unveiled that DDX4 acts as a positive regulatory molecule of Type-I interferon (IFN-I)-mediated antiviral activity. Our findings demonstrate that IFN-I upregulates DDX4 protein levels, and subsequently, overexpression of DDX4 enhances the IFN-I-mediated signaling pathway. This creates a positive feedback loop that amplifies the antiviral response. DDX4 was found to bind with deubiquitinase ubiquitin-specific protease 7 (USP7), leading to the disruption of the interaction between USP7 and suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS1) and the subsequent degradation of SOCS1. This process enhances the antiviral function of IFN-I. Our findings provide new insights into the regulatory role of DDX4 in the IFN-I response.IMPORTANCEDDX4, identified as a putative RNA helicase that modulates RNA secondary structure through RNA binding, is primarily acknowledged for its role in regulating mRNA translation within the germline. Nevertheless, the extent of DDX4's involvement in the antiviral innate immune response remains largely unexplored. This study presents evidence of a previously unrecognized positive feedback loop between DDX4 and the antiviral response, suggesting that disruption of this loop may serve as a novel mechanism for viral evasion. Furthermore, our findings elucidate a positive regulatory mechanism by which the DDX4/USP7/SOCS1 axis mediates the antiviral activity of Type-I interferon, which provides new insight into strategies for improving the efficacy of IFN-based antiviral therapy.

2024-02-08·Antioxidants (Basel, Switzerland)

Integrative Multiomics Profiling Unveils the Protective Function of Ulinastatin against Dextran Sulfate Sodium-Induced Colitis.

Article

作者: Tianyu Yu ; Jun Yan ; Ruochen Wang ; Lei Zhang ; Xiake Hu ; Jiaxi Xu ; Fanni Li ; Qi Sun

Ulcerative colitis is an inflammatory bowel disease with multiple pathogeneses. Here, we aimed to study the therapeutic role of ulinastatin (UTI), an anti-inflammatory bioagent, and its associated mechanisms in treating colitis. Dextran sulfate sodium was administrated to induce colitis in mice, and a subgroup of colitis mice was treated with UTI. The gut barrier defect and inflammatory manifestations of colitis were determined via histological and molecular experiments. In addition, transcriptomics, metagenomics, and metabolomics were employed to explore the possible mechanisms underlying the effects of UTI. We found that UTI significantly alleviated the inflammatory manifestations and intestinal barrier damage in the mice with colitis. Transcriptome sequencing revealed a correlation between the UTI treatment and JAK-STAT signaling pathway. UTI up-regulated the expression of SOCS1, which subsequently inhibited the phosphorylation of JAK2 and STAT3, thus limiting the action of inflammatory mediators. In addition, 16S rRNA sequencing illustrated that UTI maintained a more stable intestinal flora, protecting the gut from dysbiosis in colitis. Moreover, metabolomics analysis demonstrated that UTI indeed facilitated the production of some bile acids and short-chain fatty acids, which supported intestinal homeostasis. Our data provide evidence that UTI is effective in treating colitis and support the potential use of UTI treatment for patients with ulcerative colitis.

2024-02-02·International journal of biological macromolecules

Suppression of SOCS3 expression in macrophage cells: Potential application in diabetic wound healing.

Article

作者: Moein Amoupour ; Peiman Brouki Milan ; Mahmood Barati ; Ahmad Hivechi ; Motahareh Rajabi Fomeshi ; Omid Kiani Ghalesardi ; Davoud Ahmadvand ; Nushin Karkuki Osguei ; Ali Samadikuchaksaraei

Impaired polarization of M1 to M2 macrophages has been reported in diabetic wounds. We aimed to improve this polarization by down-regulation of expression of the "Suppressor of Cytokine Signaling 3" (SOCS3) gene in macrophages. Two oligodeoxynucleotide (ASO) sequences were designed against SOC3 mRNA and were loaded to mannosylated-polyethyleneimine (Man-PEI). The optimum N/P ratio for Man-PEI-ASO was determined to be 8 based on loading efficiency, particle size, zeta potential, cellular uptake and cytotoxicity assay. pH stability of ASO in Man-PEI-ASO and its protection from DNase I was confirmed. After in vitro treatment of macrophages with Man-PEI-ASO, SOCS3 was downregulated, SOCS1 upregulated, and SOCS1/SOCS3 ratio increased. Also, expressions of macrophage markers of M2 (IL-10, Arg1, CD206) increased and those of M1 (IL-1β, NOS2, CD68) decreased, and secretion of pro-inflammatory cytokines (TNF-α and IL-1β) decreased while that of anti-inflammatory cytokine IL-4 increased. All suggested a polarization into M2 phenotype. Finally, the Man-PEI-ASO was loaded in hydrogel and applied to a diabetic wound model in mice. It improved the healing to the level observed in non-diabetic wounds. We show that using antisense sequences against SOC3 mRNA, macrophage polarization could be directed into the M2 phenotype and healing of diabetic wound could be highly improved.

项与 SOCS1 相关的新闻（医药）

2024-02-19

·药明康德

全球首款肿瘤浸润淋巴细胞疗法获FDA批准上市

Iovance Biotherapeutics今日宣布，美国FDA加速批准该公司的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi（lifileucel），用于治疗晚期黑色素瘤。根据新闻稿，lifileucel是首款获批的TIL疗法，也是首款获批治疗实体瘤的T细胞疗法，是细胞疗法的又一里程碑。此次批准主要是基于C-144-01试验的结果。C-144-01是一项开放标签、多队列、多中心的2期临床试验，目的为检视单次注射lifileucel在晚期黑色素瘤患者身上的疗效与安全性，这些患者在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展。根据之前公布的试验结果，lifileucel展现持久的临床益处，中位随访时间为27.6个月时，在经过大量预治疗（中位治疗线数：3）的患者中，独立审评委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为31.4%（95% CI：23.5-47.6），其中包含8位患者达完全缓解（CR）与40位患者达部分缓解（PR）。在去年12月于瑞士日内瓦举办的ESMO免疫肿瘤学大会（ESMO Immuno Oncology Congress）上，Iovance公布了C-144-01试验的4年随访数据。分析显示，由ICR所评估最长的缓解持续时间为55.8个月，且缓解仍在持续中。 Lifileucel展现具临床意义的抗肿瘤活性，患者的中位缓解持续时间（DOR）尚未达成（95% CI：8.3-尚未达成）。所有接受lifileucel单次注射的PD-1/PD-L1耐药晚期黑色素瘤患者（n=153）在第4年的总缓解率为21.9%，中位总生存期为13.9个月（95%CI：10.6-17.8）。值得一提的是，对lifileucel产生应答患者的肿瘤负荷较小，显示晚期黑色素瘤患者若能及早接受该疗法治疗，有可能增加治疗益处。当癌症发生时，部分体内的淋巴细胞会迁移至肿瘤出并对肿瘤发起攻击。然而，通常患者体内的TIL数目不足以消灭肿瘤，而且肿瘤微环境会抑制TIL的功能。Lifileucel是基于患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞构建的细胞疗法，其可识别并靶向多种患者特异性新抗原，以介导肿瘤细胞死亡。这款疗法通过从患者体内获取肿瘤组织并且提取TIL，然后在体外使用IL-2细胞因子以刺激TIL的扩增。这一体外刺激手段不但增加了TIL的数量，还能激活TIL的抗肿瘤能力。然后这些TIL被注回患者体内，更有效地杀伤肿瘤细胞。Lifileucel曾获美国FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）认定，用以治疗晚期黑色素瘤。目前，多家新锐公司在致力于进一步改进TIL疗法，它们开发的多款疗法已经进入临床开发阶段。改进TIL疗法的策略之一是筛选和扩增TIL中最具抗癌活性的细胞亚型。TIL包括多种T细胞克隆，它们有着不同的免疫特征，并且靶向不同的癌症抗原。TIL领域先驱Steven Rosenberg博士表示，第一代TIL疗法中只有三分之一的细胞在与肿瘤细胞培养在一起的时候能够识别肿瘤细胞。“大部分输注到患者体内的细胞并没有活性，”他说，“如果能够选择具有正确特征的细胞，那将改良治疗效果。” 另一种策略是通过基因工程改造TIL细胞，增强它们的抗癌活性。比如，利用基因编辑技术沉默PD-1受体的表达，可能让TIL细胞不容易受到肿瘤微环境中PD-L1的抑制，更有利于释放它们的活性。其它基因编辑的靶点包括免疫检查点蛋白CISH，抑制细胞因子信号的SOCS1等等。基因工程改造可能改善TIL的扩增和定植，从而扩展这一治疗模式的可及性。参考资料： [1] Iovance’s AMTAGVI™ (lifileucel) Receives U.S. FDA Accelerated Approval for Advanced Melanoma. Retrieved February 16, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/02/16/2830923/0/en/Iovance-s-AMTAGVI-lifileucel-Receives-U-S-FDA-Accelerated-Approval-for-Advanced-Melanoma.html [2] Chesney J, Lewis KD, Kluger H, Hamid O, Whitman E, Thomas S, Wermke M, Cusnir M, Domingo-Musibay E, Phan GQ, Kirkwood JM, Hassel JC, Orloff M, Larkin J, Weber J, Furness AJS, Khushalani NI, Medina T, Egger ME, Graf Finckenstein F, Jagasia M, Hari P, Sulur G, Shi W, Wu X, Sarnaik A. Efficacy and safety of lifileucel, a one-time autologous tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy, in patients with advanced melanoma after progression on immune checkpoint inhibitors and targeted therapies: pooled analysis of consecutive cohorts of the C-144-01 study. J Immunother Cancer. 2022 Dec;10(12):e005755. doi: 10.1136/jitc-2022-005755. PMID: 36600653; PMCID: PMC9748991. [3] LONG-TERM EFFICACY AND PATTERNS OF RESPONSE OF LIFILEUCEL TUMORINFILTRATING LYMPHOCYTE (TIL) CELL THERAPY IN PATIENTS WITH ADVANCED MELANOMA: A 4-YEAR ANALYSIS OF THE C-144-01 STUDY. Retrieved January 15, 2024 fromhttps://www.iovance.com/uploads/ESMO-IO-C-144-01-4-year-2577-publication.pdf [4] Asher Mullard. (2023). Tumour-infiltrating lymphocyte cancer therapy nears FDA finish line. Nature Reviews Drug Discovery, doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/d41573-023-00206-6 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

临床结果加速审批细胞疗法上市批准

2024-02-16

·佰傲谷BioValley

IL-27功能机制盘点：肿瘤、自免、肥胖、病毒

IL-27是IL-6家族的成员，在结构上与 IL-12 和 IL-6家族相关。其受体IL-27R通过JAK/STAT信号通路传导。IL-6家族6个促癌成员IL-27R由IL-27Rα和gp130链构成，其中gp130还是IL-35、IL-6、IL-11等细胞因子受体的重要组成部分。此外，gp130和IL-27Rα可以在包括NIH3T3细胞、B细胞、T细胞、NK细胞、DC、单核细胞、肥大细胞、内皮细胞和脂肪细胞等细胞中表达。健康人体中，IL-27可由DC、巨噬细胞和单核细胞等APC通过TLR和IFN-γ依赖的方式产生。IL-27在肿瘤、自免和肥胖炎症作用中均表现出多效性。抗肿瘤已报道的作用机制包括：抑制肿瘤作用促进肿瘤作用诱导产生IFN-γ，提高肿瘤特异性CD8+ T细胞的存活率和分化能力激活NFIL3和T-bet来诱导TIM-3表达激活T细胞和NK细胞介导的肿瘤免疫反应激活STAT1，驱动Treg表达CD39，从而发挥Treg促瘤作用促进造血干细胞扩增和分化为M1表型髓系祖细胞激活STAT1，介导PD-L1表达介导CD8+ T细胞免疫反应诱导癌变B细胞凋亡激活NK细胞，通过Fas/FasL依赖诱导肿瘤细胞凋亡与多肌胞嘧啶结合，通过增强TLR3表达诱导肿瘤细胞凋亡通过诱导产生CXCL10和IFN-γ诱导的单核因子，抑制肿瘤组织新生血管形成。通过下调促血管生成相关基因(如VEGFR1、PTGS1、COx-1和FGFR3)和上调抗血管生成相关基因(如IP-10和TIP3)，阻碍肿瘤新血管生成。IL-27被用来预测乳腺癌生存、免疫检查点表达、免疫细胞浸润。联合PD-1/PD-L1、IDO阻断剂可能是更好的策略。J Immunother Cancer. 2023;11(11):e007530. 抑肥胖理论上，IL-27/IL-27Rα信号能够抵御肥胖和胰岛素抵抗的发展，促进产热和能量消耗。但实际上，IL-27在调节脂肪细胞内炎症反应方面具有双重作用。在体外细胞实验中检测到，在TNF-α或LPS刺激下，前脂肪细胞和脂肪细胞均可分泌IL-27。Acta Physiologica Sinica已知机制包括：抑制肥胖发展促进肥胖发展通过WSX-1信号特异性调控小鼠内脏脂肪组织内Treg数量，进而抑制肥胖的发展。在没有炎症因子干预的情况下，IL-27 刺激前脂肪细胞后，可通过激活ERK和JNK/STAT3途径降低MCP-1、IL-6、TNF-α和COX-2经典炎症基因mRNA的表达，抑制炎症反应。当肥胖已诱发炎症时，IL-27会加重脂肪组织内炎症的进展。在HFD喂养的 IL-27Rα敲除小鼠模型中，脂肪组织中IL-6、TNF-α增加，巨噬细胞浸润增加。直接作用于脂肪细胞，通过p38MAPK/PGC-1α 信号通路诱导产热效应子 UCP1 的表达，促进产热，进而调节肥胖。在体外细胞实验中检测到，在 TNF-α或LPS刺激下，前脂肪细胞和脂肪细胞均可分泌 IL-27。体外实验中，在培养基中加入TNF-α后，IL-27能与TNF-α协同作用，显著增加MCP-1、IL-6、COX-2和TNF-α的表达。同时，成人和儿童的IL-27作用也有差异。有研究显示，成人血清IL-27水平会随着肥胖程度的加重而降低，且在减肥成功后 IL-27 的水平恢复正常。但肥胖儿童血浆中则观察到IL-27水平升高。抗自免以类风湿关节炎(RA)为例：抑制促炎因子分泌致病作用在RA发病早期，IL-27可能通过抑制IL-17和IL-6的分泌，延缓RA的进程。可通过诱导FLS表达粘附分子及释放炎症趋化因子加重RA。可通过与IL-6竞争二者共同的受体亚基gp130而自然拮抗IL-6激活mTOR信号通路，导致外周血中B细胞的失调及功能异常。在RA滑膜中， IL-27能抑制TNF-α或者IL-17A刺激下的FLS产生IL-6。能抑制初始CD4+ T细胞分化为Th17细胞，并通过STAT1依赖性途径抑制Th17细胞的发育，进而减少IL-17的产生。抑制TNF-α诱导产生CCL20，间接阻碍包括Th17细胞在内的CCR6+细胞群的募集，从而减少IL-17分泌。肠道驻留的Treg细胞还会在肠道炎症期间产生IL-27，以限制潜在Th17的分化，从而抑制对肠道细菌的促炎作用，并减轻了自身免疫和自体炎症条件下的肠道损伤。值得注意的是，IL-27和IL-10由不同的Treg细胞组产生。IL-27作为Treg细胞来源的肠道Th17反应抑制因子的具体机制尚不明确，可能是通过STAT1和STAT3受体发出信号。Nat Immunol抗病毒IL-27 可以在PBMC、CD4+ T细胞、MDM及DC等不同免疫细胞中阻碍HIV病毒的复制，其作用机制可能包括：通过激活 CD4+ T细胞中的抗病毒蛋白基因；调节Th1/Th2比率；诱导MDM中 IFIG表达；上调巨噬细胞中的免疫限制因子APOBEC3G及BST-2；下调宿主因子 SPTBN1 及抑制 YB-1 的乙酰化发挥其抑制作用，等等。小结目前进展最快的IL-27单抗应该是Surface的SRF388Coherus的casdozokitug，均已进入2期临床。2024年1月，Coherus在公布了casdozokitug联合疗法治疗局部晚期或转移性肝细胞癌的2期数据，ORR为38%(n=29)，其中3例患者实现完全缓解。本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处·····

细胞疗法临床研究

2023-12-15

·药明康德

35年长跑！潜在治愈实体瘤，这款细胞疗法迎来关键里程碑

▎药明康德内容团队编辑以CAR-T细胞疗法为代表的T细胞疗法在治疗血液癌症领域已经表现出卓越的疗效，让有些患者看到了治愈的希望。然而在治疗实体瘤方面，目前尚未有CAR-T和TCR细胞疗法获得批准。明年年初，一种已有35年历史的细胞疗法有望获得FDA的批准，成为首款获批治疗实体瘤的T细胞疗法，这就是Iovance Biotherapeutics公司开发的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）疗法lifileucel。近日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery也发表文章，对TIL疗法的前世今生，以及未来的发展方向进行了回顾和展望。历史悠久的TIL疗法TIL是离开血液循环，迁移到肿瘤附近的淋巴细胞。如果把人体免疫系统对癌症的反应比作一场战争，TIL是从身体各处奔往前线，与癌细胞作战的“战士”。它们可以起到杀伤癌细胞的作用。肿瘤中TIL的多少是预测癌症患者预后和对免疫疗法反应的重要指标。早在1988年，美国国家癌症研究所（NCI）的Steven Rosenberg博士和他的同事们就在《新英格兰医学杂志》上发表论文，展示使用从转移性黑色素瘤组织中分离，在体外通过IL-2刺激培养并增殖的TIL，在注回患者体内后能够为60%的患者带来缓解。在2024年初，美国FDA将对Iovance Biotherapeutics公司的TIL疗法lifileucel的生物制品许可申请（BLA）做出审评决定。TIL疗法有望在35年的长跑之后，迎来首次获得FDA批准的里程碑。TIL的优势和挑战TIL和CAR-T细胞疗法都利用从患者体内获得的免疫细胞来治疗癌症，然而它们之间有着明显的区别。CAR-T疗法将从患者血液中获得的T细胞进行基因工程改造，在细胞表面表达识别癌细胞表面抗原的嵌合抗原受体（CAR）。当这些细胞被输注回患者体内后，它们会攻击表达这些抗原的细胞。TIL来自从患者体内切除的实体瘤。它们已经迁移到肿瘤中并且识别癌细胞表面表达的新抗原。TIL的靶向特异性是这一疗法类型的优势，也带来它需要克服的挑战。因为TIL能够靶向肿瘤特异性新抗原，因此它们不会攻击健康细胞。而且TIL可以靶向多种新抗原，从而减少肿瘤细胞产生免疫逃逸的风险。然而，TIL的独特性以及只能从病患体内取出的肿瘤组织中取材让大规模生产这些细胞变得非常困难。▲TIL疗法和CAR-T疗法的比较（图片来源：参考资料[1]）最初的TIL疗法需要长达8周才能完成制造，很多晚期患者在这段时间里可能疾病已经进展到无法接受治疗的程度。Iovance公司从多方面改良了TIL的生产工艺。该公司的中心化生产模式只需要22天就可以完成TIL疗法的生产过程。治愈实体瘤的潜力该公司的lifileucel在治疗晚期黑色素瘤患者的2期临床试验中达到31.4%的客观缓解率。这些患者已经接受过免疫检查点抑制剂的治疗，对于他们来说，可以选择的治疗手段非常有限。在这些患者中，约6%的患者达到完全缓解，获得完全缓解的患者中，有的患者已经在接受一次治疗后长达5年无癌。而且随着时间的推移，患者的缓解继续加深，7名最初被判定为部分缓解的患者后来转变为确认完全缓解。▲Lifileucel可以给部分患者通过一次治疗，带来持久缓解（图片来源：Iovance公司官网）在2022年底公布的TIL疗法的首个大型随机3期临床试验结果显示，与抗CTLA-4抗体相比，接受TIL疗法的转移性黑色素瘤患者的无进展生存期提高了一倍。20%接受TIL治疗的患者达到完全缓解，其中有的患者已经10年无癌。“他们得到了治愈，这真是令人惊叹。”这项临床试验的研究者之一，哥本哈根大学医院的肿瘤学家Inge Marie Svane博士说。在治疗黑色素瘤以外的其它癌症方面，TIL疗法也显示出潜力。在Nature Medicine上发表的一项概念验证1期临床试验中，TIL疗法让两名对PD-1抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者的肿瘤完全消失，并且缓解持续至少1年半。新一代TIL疗法的发展方向目前，多家新锐公司在致力于进一步改进TIL疗法，它们开发的多款疗法已经进入临床开发阶段。▲部分在研TIL疗法（数据来源：参考资料[1]，药明康德内容团队制图）改进TIL疗法的策略之一是筛选和扩增TIL中最具抗癌活性的细胞亚型。TIL包括多种T细胞克隆，它们有着不同的免疫特征，并且靶向不同的癌症抗原。TIL领域先驱Rosenberg博士表示，第一代TIL疗法中只有三分之一的细胞在与肿瘤细胞培养在一起的时候能够识别肿瘤细胞。“大部分输注到患者体内的细胞并没有活性，”他说，“如果能够选择具有正确特征的细胞，那将改良治疗效果。”Achilles Therapeutics和Turnstone Biologics等新锐正在沿着这一思路迈进。它们使用各自的筛选方法筛选识别肿瘤新抗原的TIL细胞，并且对它们进行扩增。两家公司的新抗原靶向TIL疗法已经进入1期临床试验阶段。另一种策略是通过基因工程改造TIL细胞，增强它们的抗癌活性。比如，利用基因编辑技术沉默PD-1受体的表达，可能让TIL细胞不容易受到肿瘤微环境中PD-L1的抑制，更有利于释放它们的活性。其它基因编辑的靶点包括免疫检查点蛋白CISH，抑制细胞因子信号的SOCS1等等。而KSQ Therapeutics公司的在研疗法KSQ-004EX eTIL更进一步，在让SOCS1失活的同时，还敲除了Regnase-1的表达，让T淋巴细胞更具有中央记忆干细胞的特征。KSQ公司首席科学官Micah Benson博士表示，这些改造最终可能让更多的患者能够使用TIL疗法。TIL疗法的难点之一是患者需要患有转移性癌症，但同时又需要足够健康，能够耐受清除淋巴细胞的化疗和高剂量的IL-2。“患者体验是现今困扰TIL疗法的挑战之一。”Benson博士说。基因工程改造可能改善TIL的扩增和定植，从而扩展这一治疗模式的可及性。迎接里程碑时刻美国FDA预计在2024年2月24日之前对lifileucel的BLA做出审评结果。如果获得批准，将是使用细胞疗法治疗实体瘤方面的重要里程碑。TIL开发机构也尤为关注FDA对TIL疗法疗效检测手段的审评意见。与CAR-T疗法不同，TIL细胞疗法没有表达CAR的转基因，因此无法使用CAR表达水平在治疗前衡量疗法的效果。这也是lifileucel审评过程中需要克服的挑战。不过Iovance首席医学官Graf Finckenstein博士表示，通过检测多种细胞特征可以预测疗法的效果。这也是未来提高TIL疗法疗效可重复性的重要一环。TIL细胞疗法在35年之后能否冲过FDA批准的终点线？让我们拭目以待。大家都在看作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，药明生基致力于加速和变革基因和细胞治疗及其他高端治疗的开发、测试、生产和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Asher Mullard. (2023). Tumour-infiltrating lymphocyte cancer therapy nears FDA finish line. Nature Reviews Drug Discovery, doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/d41573-023-00206-6免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

细胞疗法免疫疗法临床2期