靶向“预言家”！华科大同济医学院发文：提高免疫联合治疗肿瘤新靶点

2024-02-24

临床研究免疫疗法诊断试剂

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Sophia 导读：免疫检查点抑制剂（ICIs）是转移性肾细胞癌（RCC）的标准治疗;然而，大多数患者对 ICI 产生新发或获得性耐药性。氧化磷酸化（OXPHOS）很少被探索为改变 ICI 耐药性的潜在靶标。近日，华中科技大学同济医学院杨春光、胡志全共同在期刊《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上发表题为“Targeting oxidative phosphorylation to increase the efficacy of immune-combination therapy in renal cell carcinoma”的研究论文，研究表明OXPHOS 是 RCC 免疫治疗反应的可靠预测因子，在转移性病变中更为明显。RCC细胞产生缺氧肿瘤微环境，通过氧化代谢抑制T细胞功能，从而导致免疫治疗耐药性。 https://jitc-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/12/2/e008226.info 研究背景 01 免疫检查点抑制剂（ICIs）改变了晚期或转移性肾细胞癌（a/mRCC）的治疗方案。与单独使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）相比，单独使用ICIs或ICIs联合TKIs可显著改善a/mRCC的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。ICI组实现了约10%的完全缓解。ICIs或ICIs联合TKIs已取代TKIs成为目前a/mRCC的一线治疗药物，但只有约38%-55.7%的患者对ICIs有反应。识别和纠正不良因素可能有助于筛选出 ICI 耐药患者，并使他们从 ICI 治疗中受益。肿瘤微环境（TME）可能是一个理想的切入点。TME通过影响免疫细胞在ICI耐药性中起着至关重要的作用。与正常组织相比，TME具有明显的缺氧特征，可显著影响免疫细胞的功能，尤其是T细胞，而肿瘤细胞由于偏爱糖酵解，受缺氧影响较小，且由于其区域缺氧程度不同而出现异质性。氧化磷酸化（OXPHOS）是真核合成三磷酸腺苷（ATP）的主要方式之一。虽然肿瘤细胞更喜欢在有氧环境中进行糖酵解，但它们继续保留线粒体OXPHOS的功能，并且OXPHOS的一些产物如ROS、ATP和天冬氨酸对肿瘤细胞的存活和发育至关重要。肿瘤细胞可以通过OXPHOS消耗氧气，促进缺氧TME和T细胞耗竭的形成。研究结果 02 对 CheckMate 系列数据的分析显示，高 OXPHOS 水平是 RCC 患者 ICI 的危险因素，但受 thevon Hippel-Lindau 蛋白（VHL）和缺氧诱导因子-1α 状态的影响。该结果与我院临床病理特征与预后观察结果的相关性一致。敲除Renca细胞系的线粒体复合物I亚基Ndufb8在体外对细胞生长和迁移没有影响，但减缓了体内细胞生长。在抗程序性死亡配体1（PD-L1）处理的BALB/c小鼠中，shNdufb8 Renca肿瘤的生长速度慢于shControl Renca肿瘤，相应的小鼠存活时间更长。流式细胞术显示，shNdufb8 Renca肿瘤中的CD8 T细胞暴露于较低程度的缺氧，表达较少的程序性死亡-1（PD-1）和T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3（TIM-3），刺激后分泌更多的干扰素γ。免疫荧光结果显示， shNdufb8 Renca肿瘤CD8 T细胞比例较高，缺氧区CD8 T细胞比例较低。总之，研究发现OXPHOS是肾细胞癌免疫检查点抑制剂治疗耐药的危险因素，并通过体外和体内实验进行了验证。参考资料： https://jitc-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/12/2/e008226.info 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！点击对应文字查看详情

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