Cell：我国科学家从结构上揭示人类GlyT1的转运机制

2024-03-26

临床1期临床2期

研究揭示了全长野生型人类 GlyT1的三种不同构象，从而阐明了底物识别以及三种抗精神分裂症候选药物选择性抑制 GlyT1 的机制。

精神分裂症是一种高度致残性精神障碍。大量研究已表明，N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体功能低下是这种疾病的致病机制之一。甘氨酸转运体 1（glycine transporter 1, GlyT1）是一种甘氨酸转运蛋白，与 NMDA 受体高度共定位。抑制 GlyT1 可增加突触间隙中甘氨酸的浓度，从而间接促进 NMDA 受体的激活。因此，GlyT1 被认为是治疗精神分裂症的一个关键靶点。

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来源: 生物谷

在一项新的研究中，中国科学院生物物理研究所研究员赵岩（Zhao Yan）教授课题组揭示了全长野生型人类 GlyT1的三种不同构象，从而阐明了底物识别以及三种抗精神分裂症候选药物选择性抑制 GlyT1 的机制。相关研究结果于2024年3月20日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Transport mechanism and pharmacology of the human GlyT1”。

这些作者报告了甘氨酸在闭锁状态下与 GlyT1 结合在一起时的结构，同时确定了与甘氨酸共同转运的一个氯离子和两个钠离子的结合位点，从而阐明了转运过程中底物和离子结合的耦合机制。

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来源: 生物谷

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.02.026

目前，通过靶向GlyT1 治疗精神分裂症的临床候选药物可分为肌氨酸类和非肌氨酸类。这些作者发现，最初的先导氨酸类抑制剂 ALX-5407 与 GlyT1 的一个内向口袋结合。他们还发现首个获得专利的非肌氨酸类抑制剂 SSR504734 和目前处于2期临床试验阶段的药物 PF-03463275 与 GlyT1 的一个外向口袋结合。