中美药品监管机构基于风险的药品检查工作对比分析

2024-03-09

抗体药物偶联物医药出海

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注中美药品监管机构基于风险的药品检查工作对比分析来源《药学研究》·2024 Vol.43，No.1作者李源，周刚国家药品监督管理局药品审评中心摘要为持续探索完善我国基于风险启动药品注册核查的工作方法，本文对美国药品检查相关的机构和法规文件，以及批准前检查和监督检查的工作程序等进行了阐述，通过对比分析我国在实施基于风险的药品注册核查工作中存在的不足，并提出具体建议，促进我国基于风险的药品注册核查更加科学和规范化。关键词基于风险；药品检查；注册核查；对比分析_正文_为保护和促进公众健康，保障药品的安全、有效、可及，各国药品监管部门需要建立科学严格的监督管理制度。自2017年6月国家药品监管部门加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）以来，多项ICH指导原则在我国逐步转化实施，同时我国药品注册管理制度加速与国际接轨，促进国内药品产业创新发展。ICH通过与监管机构和制药行业专家达到科学共识，制定ICH指南，在全球范围内实现协调以最节约资源的方式开发和注册安全、有效和高质量的药物。ICH质量指导原则（如ICH Q8、Q9、Q10、Q11及Q12）中提出的概念为药物开发和监管决策提供了基于科学和基于风险的方法。无论是药品生命周期的早期阶段—产品开发、注册和上市，还是商业化阶段的上市后变更，风险管理始终是最重要的工具之一。我国现行《药品管理法》[1]第三条规定，药品管理应当坚持风险管理、全程管控、社会共治的原则。现行《药品注册管理办法》[2]第三十八条和四十三条规定，药品上市许可申请审评过程中基于风险启动药品注册核查、检验；基于风险提出对药品制剂选用的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器企业进行延伸检查。现行《药品生产监管管理办法》[3]第五十五条规定，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当坚持风险管理、全程管控原则，根据风险研判情况，制定年度检查计划并开展监督检查。以上可见，从药品上市注册审评审批到上市后管理，风险管理理念贯穿始终。基于风险进行药品注册核查和监督检查，既是与欧美国际监管理念的衔接，也践行了药品监管科学的理念。本文对美国食品药品监督管理局（FDA）药品检查相关的组织机构和法规政策文件、批准前检查和监督启动前的评估、检查完成后的监管措施等进行详细梳理总结，将其与我国现行药品注册核查的政策程序进行对比分析，找出不足并提出完善建议，以促进我国药品监管部门进一步做好基于风险的药品注册核查工作。因对药品生产企业的日常监督检查职责在省级药品监管部门，本文不做阐述。1美国FDA的药品检查1.1 美国FDA药品检查相关的组织机构和法规文件体系FDA是隶属美国卫生与公共服务部的一个机构[4]，其监管范围非常广泛，包括食品、药品、生物制品、医疗器械、化妆品、兽药、烟草产品等，与之对应设置不同职能的产品中心或办公室来完成其保护和促进公众健康的使命。其中药品审评和研究中心（CDER）监管非处方药和处方药，包括生物疗法和仿制药[5]。CDER内部设置了13个办公室负责对不同分类的人用药品申请进行审评、监管和研究，其下属的超级办公室药品质量办公室（OPQ）负责对药品申请进行全面的质量评估[6]，即整合申请的评估与生产设施的评估。合规办公室（OC）通过合规策略和基于风险的执法行动，保护患者免受劣质、不安全和无效药物的侵害[7]。监管事务办公室（ORA）是所有现场检查机构的领导办公室，与各区域办公室合作，对受FDA监管的产品和制造商进行现场检查活动，对产品进行抽样分析，并对准备进入美国的进口产品进行审查[8]。相关组织架构见图1。FDA工作所遵循的法规主要有联邦食品药品和化妆品法案（FD&C Act）和公共卫生法案（PHSA）。CDER政策和程序手册（MAPPs）是内部审评相关政策和程序的指令性文件[9]，其中MAPP5014.1Rev.1概述了药品质量办公室（OPQ）如何管理CDER使用的基于风险的场地选择模型，以确定生产场地进行常规质量相关（即CGMP）监督检查的优先顺序[10]。另外还有一系列检查相关的指南手册提供给FDA检查员，以协助他们的日常检查活动。合规项目指南手册[11]（CPGM）为FDA工作人员评价企业合规性提供指导，其中CPGM7346.832用于对生产设施进行批准前检查（PAI），以支持对药品上市申请的批准决策[12]；CPGM7356.002用于监督检查，以满足对药品生产进行基于风险的定期检查[13]。特别值得一提的是，2017年CDER和ORA达成了一项概念（ConOps）协议，即FDA人用药品设施评估和检查计划的综合运营方针，该协议整合人用药物的设施评估和检查，概述了国内和国际设施进行批准前检查、批准后检查、监督检查和有因检查的职责和工作流程[14]，以确保FDA上市申请在设施评估、检查和监管决策方面的一致性、效率和透明度，推进ORA和CDER之间的协调与协作。相关文件如图2所示。1.2 美国FDA批准前检查（PAI）运营模式1.2.1 基于风险确定PAI需求当药品申请提交后，CDER通过组建综合质量评估（IQA）团队来执行质量评估，启动批准前设施评价。这个团队由技术主管领导，项目经理管理，由原料药评估员、制剂评估员、药品生产评估员和ORA代表组成。在执行质量评估时，IQA团队通过对产品风险、生产（工艺和设施）风险、支持申请的场地信息的准确性和可靠性的综合风险评估来确定是否需要PAI。产品风险评估侧重于具体产品使用（如治疗指数、患者人群）时的关键质量属性（CQA）相关的风险；生产工艺风险评估侧重于工艺对产品CQA的影响；生产设施风险评估侧重于设施的生产/检验能力与申请的相关性。在药品申请60日内，CDER所属OPQ下面的药品生产评估办公室（OPMA）向ORA发送有明确理由的PAI建议或文件审查请求（DFR）。对于PAI建议经ORA评估后，如安排检查则通知OPMA；如表明PAI没有必要，则与OPMA沟通做出最终决定。对于DFR请求ORA在10个工作日内回复OP⁃MA，录入批准设施、暂不批准或PAI的建议。1.2.2 PAI目标及范围PAI有4个主要的检查目标：①商业化生产的准备；②与申请的符合性；③数据可靠性审计；④药品研发质量承诺。如果IQA团队在评估申请时确定了已识别的风险和问题，检查员会根据IQA团队意见确定PAI的涵盖范围，每个目标的涵盖深度可能会根据所识别的风险而有所不同，目标二和三将涵盖在每次PAI中。1.2.3 PAI检查结果的沟通反馈及设施评估检查员在检查结束后2个工作日内向ORA提供483表格（如有，应列出与产品有关的重大CGMP缺陷）和初步现场建议，在既定时限内完成现场检查报告（EIR）后通知ORA。ORA根据PAI结果向OPMA提供初步的设施批准或暂不批准建议。对于ORA的暂不批准建议，OPMA会评估检查发现（例如EIR、FDA483表格、企业的回复），做出最终的设施建议，与IQA团队分享设施建议以及对监管行动的影响，并将最终建议（同意/不同意）传达给ORA。1.2.4 监管策略①对于药品申请，IQA团队根据最终设施建议做出药品申请的质量建议；②对于FDA监管的每个场地，其特征分类是基于产品类别而不是某个特定产品。ORA根据PAI结果来管理场地的特征分类代码状态。对于具体产品的PAI，如果没有同时进行监督检查，则不更新被检查场地的特征分类代码状态（新特征除外）。对于具有新特征的场地的PAI，如果检查被分类为无行动指示（NAI）或自愿行动指示（VAI）并且对申请做出批准建议，新特征可被添加并可接受。如果新特征的首次PAI得出暂不批准建议[场地检查被归类为官方行动指示（OAI）]，则ORA不录入特征信息。1.3 美国FDA监督检查运营模式1.3.1 监督检查目标及范围监督检查是一种CGMP检查，由一个基于风险的场地选择模型驱动，为了确保企业持续生产质量可接受的药品并将消费者接触掺假药品的机会降至最低。监督检查的场地数量取决于FDA与ORA资源计划所确定的能力。监督检查的主要目标有：确定被检查的场地是否按照相应的CGMP要求运行；提供对企业CGMP合规性的评估供FDA决策；深入了解药品生产商的质量体系的有效性等等。检查所涵盖范围有质量系统、设施和设备系统、物料系统、生产系统、包装和标签系统、实验室控制系统六大系统（这里的系统是指药品生产的一系列操作和相关活动）。1.3.2 基于风险的监督检查方法的选择为了有效利用投入的检查资源，FDA并不是每次检查都对CGMP六大系统所有方面进行检查，而是使用基于风险的系统检查方法，将少数特定产品的检查涵盖范围推广到同类别的所有产品，并进一步推广到对该场地的整体评价。①全面检查。通常包括至少4个系统的检查，其中一个必须是质量体系。选择全面检查的情形有：对一个新注册场地进行初次检查；场地发生了新的不合规历史记录；发生了重要变更如生产工艺或生产线的变更导致新的潜在的交叉污染等等。②简化检查。通常包括至少2个系统的检查，其中一个必须是质量体系。选择简化检查的情形有：为保持对场地的生产操作和质量情况的监督而进行的检查；为评估场地是否维持及改进CGMP水平而进行的检查；当场地有持续可接受的合规历史记录且上市产品没有出现重大质量缺陷时，等等。1.3.3 监督检查的启动实施和检查结果分类的确认①OPQ下属质量监督办公室（OQS）使用基于风险的场地选择模型（SSM）[17]来确定监督检查清单（SSIL），对接受监督检查的场地进行优先排序。SSM能够实现具有相同风险评分的生产场地的同等检查频次，而不强调固定的检查频率。纳入SSM的风险因素包括：场地类型（如生产商、仅包装商、仅控制实验室）、自上次监督检查以来的时间（或该场地之前从未被检查过）、FDA合规历史、外国监管机构的检查历史、患者暴露、危害信号（如现场警示报告、召回）、固有产品风险（剂型、给药途径、制成无菌的产品、API载药量、生物制品、治疗类型、窄治疗指数药物）等。②SSIL与ORA共享，ORA根据SSIL计划执行检查，在检查结束后的45日内提交检查文件给CDER。对于初步划分为官方行动指示（OAI）的检查，ORA将检查结果分类的相关文件提交给CDER合规办公室（OC）下属的生产质量办公室（OMQ）进行评估，OMQ做出最终分类决定，并在接下来的45日内（检查结束后的90日）签发决定函。对于检查结果分类为无行动指示（NAI）或自愿行动指示（VAI），并且没有采取进一步行动的建议，ORA将在检查结束后的90日内签发决定函。1.3.4 监管策略初始的检查结果分类应基于ORA部门对CGMP问题严重性的评估。如果检查报告记录场地中的一个或多个系统失控，则初始检查结果分类应为OAI。根据CGMP检查签发警告信或采取其他监管或告诫行动使所有产品不可接受。检查结果将作为更新所有产品概要分类的依据。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2中国药品注册核查2.1 我国药品注册核查的组织机构和法规制度文件国家药品监督管理局（简称国家药监局）由国务院直属机构国家市场监督管理总局管理，主要负责药品、医疗器械和化妆品的安全监督管理、标准管理、注册管理、质量管理、上市后风险管理等。其直属单位药品审评中心（简称药审中心）主要承担药品注册申请的技术审评，协调药品审评相关检查、检验等；食品药品审核查验中心（简称核查中心）主要承担药品注册现场核查、有因检查、境外检查，以及医疗器械、化妆品的相关检查等。各省市药品监督管理部门负责本行政区域内的日常监督检查工作。《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》为我国药品管理所遵循的三大法规。根据《药品注册管理办法》相关要求，药审中心制定了《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》[15]，对药品注册核查与注册检验启动的原则、程序、时限和要求进行规定；核查中心制定了《药品注册核查工作程序（试行）》《药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（试行）》《药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）（试行）》《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》，以明确药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求[16]。2.2 我国药品注册核查的程序2.2.1 基于风险启动药品注册核查①国家药监局药审中心将药品注册申请启动核查划分为高风险、中风险、低风险3个等级，并按照不同比例随机启动核查。技术审评部门基于品种因素进行风险情形标注，品种因素有药物创新程度、药品类型、剂型、工艺复杂性等；合规部门基于研发生产主体合规因素进行风险情形标注，合规因素包括注册申请涉及的研制机构和生产单位既往核查情况、不合规历史等。原则上以品种因素和研发生产主体合规因素风险情形较高的确定药品注册申请最终风险等级。②药审中心在药品注册申请受理后40日内，将确定启动注册核查的品种信息通过专用系统电子推送至核查中心，并转交核查用申报资料至核查中心。2.2.2 药品注册核查的分类和目标药品注册核查分为研制现场核查（包括药学研制现场核查、药理毒理学研究现场核查和药物临床试验现场核查）和生产现场核查。研制现场核查应核实申报资料的真实性、一致性，检查药品研制的合规性、数据可靠性。生产现场核查应确认其商业规模生产过程的数据可靠性以及是否具备申请药品上市的商业化生产条件。2.2.3 核查结果的反馈及利用核查中心在审评时限届满40日前将现场核查报告和核查审核结论等材料送交药审中心。药审中心审评部门结合注册核查结果对药品申请进行综合审评，合规部门根据注册核查情况对被核查单位的合规因素风险情形进行评估更新。注册核查发现的问题，作为核查中心后续判断注册核查风险、确定核查组织模式和方法及核查地点的重要依据，也作为药审中心后续启动注册核查合规因素风险情形划分的依据。3中美药品检查的对比分析和讨论3.1 检查的启动方面FDA自2002年开始发布了现名为“21世纪质量”的倡议，鼓励使用基于风险的方法，因此FDA实施的批准前检查、批准后检查和监督检查等检查项目，在确定检查需求和检查覆盖范围时均提供了基于风险的策略。科学评价风险影响程度需要大量的数据支撑，并应得到持续改进。①FDA开展监督检查所用的场地选择模型[10]由专门的模型改进工作组进行管理，通过定期在内部征求意见、接受学术专家评审、分析评估结果与风险因素之间的关联性以完成模型的改进变更。另外，FDA还关注到一些特殊类型的药品，比如原料药、氧等医用气体、放射性药品，这些场地的检查计划是由单独的CDER选择程序确定的。②FDA为保证统一的质量评估，建立了综合质量评估小组，制定了人用药品设施评估和检查计划的运营方针协议，将审评人员与检查人员紧密结合起来，优化CDER和ORA之间的协调和效率，其根本目标源于一个原则--如何最大限度地利用我们在保护消费者方面的资源。与FDA相比，我国基于风险的注册核查还处于起步阶段。2020年之前申报的药品上市申请原则上都需进行注册核查，后经过基于审评需要启动注册核查的短暂过渡期，自2020年7月新版《药品注册管理办法》实施以后才正式使用基于风险的方法。①风险评估的标准还不够完善。目前仅基于现有认知对药品注册申请从品种自身风险和合规风险两方面进行定性的风险分级后，结合检查资源确定不同比例的注册核查。下一步将按照质量风险管理原则，基于近几年注册核查情况和注册核查发现问题进行风险分析，遴选出不同严重程度、不同可能性的风险要素指标，并生成风险评分范围进一步定义风险等级。②审评与核查的沟通还不够深入。后续将继续优化审评与核查工作衔接流程，探索建立审评人员与检查人员的充分沟通机制，以促进统一的质量评估。3.2 检查的实施方面①在实施药品检查方面FDA制定了比较完善的法规文件体系，如合规项目手册（Compliance Program Manual，CPM）、合规政策指南（Compliance Policy Guides）、检查操作手册（The In⁃vestigations Operations Manual）以及检查指南（Inspection Guides），以便受监管的行业和其他外部利益相关者可以更好地了解FDA的运作，并保证了FDA操作的质量、一致性和效率；②在对美国境外的药品生产场地实施检查方面，FDA安全与创新法案（FDASIA）指示FDA采取基于风险的方法来检查美国境内和境外的药品生产场地。不论是境内还是境外场地，监督检查现在统一由基于风险的场地选择模型驱动。FDA也可以与外国政府达成协议，认可外国监管机构对美国境外场地进行的检查，但前提是FDA确定这些监管机构有能力进行符合美国要求的检查。与FDA相比，①我国药品注册核查相关的政策文件相对较少，尚需不断补充完善，以形成系统化的指导手册，指导检查员更加规范地开展注册核查；②我国对于境外和境内生产企业的注册核查有不同的规定和程序。境外生产药品的检查按照《药品医疗器械境外检查管理规定》执行，由国家药品监督管理局通过风险评估和随机抽查方式确定检查任务。鉴于境外检查涉及外事程序，实施流程较复杂，药品注册申请在审评中建议启动的注册核查，通常情况下不能立即开展，甚至还有可能批准后才能开展。目前越来越多的创新药国内外同步申报，甚至在我国首先申报，境外注册核查的必要性和及时性显得尤为重要，相关部门还需优化审评中开展注册核查的程序，切实为我国人民及时用上好药把好第一道质量关。3.3 检查结果的反馈利用及监管行动方面①PAI结果反馈方面，CDER与ORA通过Panorama和发送电子邮件保持着紧密联系和互相配合，共同遵守既定时限，以尽快采取行动防止掺杂产品进入市场。Pan⁃orama是CDER信息化平台的一个组成部分，用于管理工作流和文档。CDER会通过Panorama向ORA发送设施评估请求或PAI建议，ORA在检查结束后20个工作日内将批准或暂不批准设施建议录入Panorama。如有暂不批准，建议ORA尽快连同FDA483表格一并发送电子邮件至CDER。当批准前检查合并了监督检查，并且检查监督部分可能导致OAI状态，尽快在Panorama中录入潜在官方行动指示（pOAI）警示，最晚在检查结束后2d内录入。②检查结果的利用及监管行动方面，ORA根据PAI结果来管理场地的特征分类代码状态；CDER根据PAI结果支持其药品申请的批准与否。监督检查产生的OAI可能会触发警告信或采取其他监管或告诫行动。与美国相比，我国药品注册核查在结果反馈和信息沟通方面主要通过纸质文件资料和邮件结合的方式完成，不利于核查结果的及时共享。为提高注册核查工作的质量和效率，并有效利用注册核查结果，注册核查相关信息化建设正在逐步推进，现阶段审评部门和检查部门之间已经建立了用于交互检查信息的信息化平台，同时用于评估申请场地的研发生产主体合规信息库已完成初步开发投入使用，进而形成注册核查和研发生产主体风险评估的闭环管理。4结语基于风险的方法在我国药品注册核查制度中的运用，旨在通过风险分级对审评与核查资源进行合理配置，缩短低风险药品审评周期，对高风险药品给予关注，以提升药品审评效率与质量。如今，基于风险的方法的基本框架已搭建完成，深入研究并借鉴美国FDA较完备的药品检查制度，促进我国早日建立更加规范化、国际化的药品注册核查制度体系。参考文献详见《药学研究》·2024 Vol.43，No.1文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读