Seralutinib

现有的PAH疗法 | 靶向治疗 对于急性血管扩张试验未显示即时血流动力学改善，或对大剂量钙通道阻滞剂治疗无持续反应的PAH患者，推荐采用针对前列环素、内皮素或一氧化氮途径的疗法。美国或欧洲批准的靶向PAH疗法关键试验的主要结局总结如下。 前列环素类似物：在一项针对PAH患者（NYHA心功能III-IV级）的随机、对照、开放标签12周研究中评估了前列环素类似物依前列醇。这项关键研究表明，与常规治疗相比，静脉注射依前列醇改善了运动耐力（6分钟步行距离）和血流动力学测量指标。该研究仍是迄今为止唯一显示试验新药相比标准治疗能提高生存率的PAH试验。但需注意，该研究中的常规背景治疗（包括抗凝药、口服血管扩张剂、利尿剂、强心苷和辅助供氧）与后续研究（其中患者可能已接受其他既定PAH治疗作为背景治疗）不同，且所有患者均属晚期疾病。 后续获批的前列环素类似物旨在具有更佳的安全性特征和更便捷的给药途径。评估皮下曲前列尼尔、吸入伊洛前列素、吸入曲前列尼尔和口服曲前列尼尔的关键试验表明，与安慰剂相比，治疗12周后6分钟步行距离均有改善。静脉曲前列尼尔在健康志愿者中显示出与皮下曲前列尼尔的生物等效性，当无法耐受皮下曲前列尼尔输注时可考虑使用。此外，口服前列环素受体激动剂司来帕格，无论背景治疗如何，相比安慰剂降低了死亡与PAH所致并发症复合事件的发生率。主要终点事件中大部分（81.9%）为住院或疾病进展。 内皮素受体拮抗剂：同样，评估口服内皮素受体拮抗剂（ERAs）波生坦和安立生坦的关键试验表明，在未经治疗的PAH患者中，与安慰剂相比，分别治疗16周和12周后6分钟步行距离（6MWD）均有改善（表1）。随后一项评估马西替坦的试验，针对已接受至多两种PAH特异性背景治疗的患者，结果显示该药相比安慰剂降低了发病率和死亡率复合事件的发生率。 靶向一氧化氮通路：一氧化氮刺激可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）生成环磷酸鸟苷，后者可被磷酸二酯酶5（PDE5）降解。在未经治疗的PAH患者中，口服PDE5抑制剂西地那非和他达拉非在分别治疗12周和16周后，与安慰剂相比均改善了6MWD。类似地，在接受ERAs或前列腺素类药物治疗或未接受其他PAH特异性治疗的有症状PAH患者中，sGC刺激剂利奥西呱在治疗12周后相比安慰剂改善了6MWD。 表1 | 已完成的已发表肺动脉高压III期临床试验 6MWD，6分钟步行距离；CTD-PAH，结缔组织病相关肺动脉高压；ERA，内皮素受体拮抗剂；IV，静脉注射；NYHA，纽约心脏病协会；PAH，肺动脉高压；PDE5，磷酸二酯酶5；PH，肺动脉高压；RCT，随机对照试验；SC，皮下注射。 | 初始联合治疗 III–IV期AMBITION试验在新诊断的PAH患者（WHO功能分级II级和III级）中，比较了初始安立生坦或他达拉非单药治疗与初始安立生坦联合他达拉非联合治疗的疗效。初始联合治疗方案显著降低了临床失败复合终点的风险，优于单药治疗。 值得注意的是，该研究首次采用了扩展定义的"至临床失败时间"事件驱动复合终点，其中功能分级"无改善"合并步行距离任何恶化即被视为治疗"失败"。然而，两个治疗组在复合终点发生率上的差异主要由因PAH住院所驱动。前期联合治疗的这一额外获益是源于两类药物机制上的协同作用，还是每类药物部分补偿了对另一类药物无反应的情况，仍有待确定。 一项法国注册登记研究显示，接受ERA和PDE5抑制剂双药联合治疗的新诊断PAH患者，在4个月后WHO功能分级、运动耐量和血流动力学指标均有改善。此外，两项临床试验的结果表明，接受ERA和PDE5抑制剂双药口服联合治疗但未达到预设临床疗效标准的患者，可能受益于从PDE5抑制剂转换为利奥西呱。然而，鉴于这两项试验均为开放标签研究，需要盲法对照研究来证实这些发现。 最后，TRITON研究显示，在新诊断、未接受过治疗的PAH患者中，三联联合治疗（马西替坦、他达拉非和司来帕格）与双联联合治疗（马西替坦和他达拉非）在主要终点PVR方面无显著差异。最新的欧洲肺动脉高压治疗指南推荐，对于无心肺合并症的PAH患者（特发性、遗传性、药物相关或结缔组织病相关）采用初始联合治疗，而对于伴有心肺合并症的患者则采用初始口服单药治疗。 重要的是，PAH药物只有在患者能够耐受其剂量、给药途径和不良反应特征时才有效。一种药物的治疗前景可能会影响患者应对不良反应的能力或意愿。例如，对于具有挽救生命潜力和疾病修饰特性的药物，相比疗效较差的药物，其不利的副作用特征将更容易被接受。 值得注意的是，同类药物中的不同药物可能具有不同的副作用。一项比较多种ERA临床安全性的荟萃分析显示，波生坦治疗会增加肝功能异常的风险，而安立生坦或马西替坦治疗则无此风险。关于前列环素疗法，随着皮下、口服和吸入制剂的发展，静脉治疗相关的并发症和负担将得以减轻。然而，联合治疗将伴随每种药物不良反应的累积，这可能会影响耐受性（图2）。 图2 | 已获批及处于研发后期的肺动脉高压疗法的主要不良反应概览 联合治疗将伴随各类药物不良反应的累积效应。CNS，中枢神经系统；ERAs，内皮素受体拮抗剂；GERD，胃食管反流病；PDE5，磷酸二酯酶5。 | 钙通道阻滞剂 对于急性血管反应试验呈阳性的特发性、遗传性或药物相关性PAH患者，可能受益于大剂量钙通道阻滞剂治疗。然而，这些患者对钙通道阻滞剂的初始疗效往往无法长期维持。 一项法国全国注册登记研究显示，12.6%的特发性PAH患者对急性血管扩张试验有急性血流动力学反应，但仅6.8%的患者在治疗1年后对钙通道阻滞剂保持持续反应。在一项针对1904例接受血管反应性测试的特发性、遗传性或药物诱导性PAH患者的多中心回顾性分析中，仅162例患者符合血管反应者标准。在中位60个月的随访期间，总生存率为86.7%。但在开始钙通道阻滞剂治疗1年后，仅53.2%的患者仍维持该方案的单药治疗。 值得注意的是，除先前定义的血液动力学反应者标准外，该研究还显示初始血管反应性测试期间的肺动脉顺应性、低风险状态以及随访期间较低的血清NT-proBNP水平与生存率相关。因此，对血管扩张剂挑战试验呈阳性反应并处方钙通道阻滞剂的患者，应定期通过客观检测进行再评估。需要指出的是，在所有PAH治疗中，鉴于能够预先识别可能的应答者，钙通道阻滞剂治疗仍是目前唯一可用的"个体化医疗"工具。 | 现有疗法的局限性 肺动脉高压（PAH）复杂的血管病理生物学特征，包括肺血管细胞过度增殖、细胞外基质沉积及血管周围炎症细胞浸润，对现有治疗方法构成了挑战。 现有的PAH疗法其作用机制主要局限于通过纠正血管活性因子失衡来实现血管舒张作用。 评估这些疗法的临床试验主要聚焦于基于6分钟步行距离（6MWD）或由疾病进展及住院驱动的发病率与死亡率终点来判断其获益（表1）；迄今为止，尚无临床试验能够证明哪种药物组合对个体患者最为理想，或能提供疾病修饰的确凿证据。 因此，医生缺乏证据来预测哪种药物或药物组合对特定患者最有效。目前尚缺乏能够预先识别可能应答者的个体化医疗方法（例如像使用钙通道阻滞剂时那样），但"大数据"和组学工具未来或有助于弥补这一证据缺口（见下文）。 此外，需要新的策略来解决肺部病理性重塑，并阻止或逆转PAH的进展。过去数十年的转化与临床研究已揭示了导致PAH增殖、代谢和炎症异常的新型致病通路，为新的治疗途径提供了见解。 新型治疗靶点 | 伊马替尼 酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是该类药物中首个在PAH患者中进行测试的药物，为研究具有显著抗增殖特性（相对于血管舒张特性）的新型药物以逆转血管病理学开启了大门。 伊马替尼是多种酪氨酸激酶的选择性抑制剂，包括融合蛋白BCR–ABL（促进白细胞增殖）、KIT及血小板衍生生长因子受体（PDGFR）（图3）。 伊马替尼于2001年被批准用于治疗慢性髓系白血病患者。PDGF已被证明是平滑肌细胞和成纤维细胞的强效促有丝分裂剂和趋化剂，并能强效诱导平滑肌收缩活性；而KIT是骨髓来源的造血干细胞的标志物。鉴于肺血管重塑与PAH患者PDGF活性上调和KIT表达增加相关，重新利用伊马替尼治疗PAH的潜力备受关注。 在已确立肺血管疾病的动物模型中，伊马替尼治疗与小肺动脉的显著"反向重塑"效应相关，这与其抗增殖特性一致。随后的病例报告显示，对一例尽管接受三联治疗仍进展至右心衰竭的终末期PAH患者给予口服伊马替尼，改善了其6分钟步行距离、肺血管阻力和WHO功能分级。这些效应在治疗6个月后得以维持，且无明显不良反应。 在数篇类似病例报告发表后，一项在PAH患者中开展的为期24周的II期随机对照研究显示，与安慰剂相比，伊马替尼治疗后肺血管阻力显著降低，6分钟步行距离有所增加（尽管不显著）。随后的III期IMPRES试验表明，在常规PAH治疗基础上加用伊马替尼的患者，与接受安慰剂加常规PAH治疗的患者相比，6分钟步行距离、肺血管阻力和心输出量均有显著改善（表1）。 然而，不良事件（如硬膜下血肿）和研究药物停药在伊马替尼组比安慰剂组更常见，且FDA已要求进一步的安全性数据。 尽管如此，伊马替尼用于PAH治疗仍引起相当大兴趣。一项I期试验显示，干粉吸入制剂伊马替尼（AV-101）在健康志愿者中耐受性良好，且与口服伊马替尼相比全身暴露量减少。一项在PAH患者中正在进行的II–III期试验将评估AV-101对比安慰剂的安全性和有效性，其II期部分的主要终点为24周时肺血管阻力的变化，III期部分的主要终点为24周内6分钟步行距离的变化。 此外，一项开放标签、单臂、I–II期临床研究正在进行中，旨在确定PAH患者口服伊马替尼的最佳耐受剂量，评估该剂量下的疗效，并依据患者基因型评价药物反应。 | Seralutinib 酪氨酸激酶抑制剂Seralutinib通过吸入给药，靶向PDGFRα、PDGFRβ、集落刺激因子1受体和KIT（图3）。在两种PAH啮齿动物模型中，与载体治疗相比，吸入Seralutinib改善了心肺血流动力学，并减轻了肺动脉和右心室重塑。在接受标准背景治疗的PAH患者中开展的II期随机双盲安慰剂对照TORREY试验显示，在24周时，吸入Seralutinib与安慰剂相比显著降低了肺血管阻力，达到了研究的主要终点。Seralutinib耐受性良好，两组中最常见的不良事件为轻度至中度咳嗽。这些结果表明，通过吸入给药可使药物在肺循环中具有足够活性，且安全性良好。一项在PAH患者中正在进行的III期试验将评估吸入Seralutinib对比安慰剂的安全性和有效性，主要终点为24周内6分钟步行距离的变化。 图3 | 肺血管疾病中针对新靶点的关键研究性治疗方案 1）酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是首个主要在非血管舒张方面对肺动脉高压（PAH）患者进行测试的药物。伊马替尼和另一种酪氨酸激酶抑制剂Seralutinib的吸入制剂正在II期和III期临床试验中进行评估。 2）激活素受体IIA型（ACTRIIA）配体陷阱Sotatercept于2024年在美国获批使用；针对PAH患者的ACTRIIB配体陷阱KER-012的II期试验正在进行中。 3）性激素相关疗法（阿那曲唑、他莫昔芬和脱氢表雄酮（DHEA））以及靶向代谢的药物（二甲双胍和曲美他嗪）也在研究中。 4）重组骨形态发生蛋白9（BMP9）也正在被开发为PAH的潜在治疗方法，尽管BMP9在PAH中的作用仍未明确。 ALK，激活素受体样激酶；BMPR，骨形态发生蛋白受体；CoA，辅酶A；CSF1R，集落刺激因子1受体；DCA，二氯乙酸；EndMT，内皮-间质转化；ER，雌激素受体；GDFs，生长和分化因子；ID，DNA结合蛋白抑制剂ID；IL-6R，IL-6受体；NF-κB，核因子-κB；NFAT，活化T细胞核因子；PDGFR，PDGF受体；PDH，丙酮酸脱氢酶；ROS，活性氧；TCA，三羧酸；VEGF，血管内皮生长因子。 | Sotatercept Sotatercept是一种首创的融合蛋白，由人激活素受体IIA型（ACTRIIA）胞外结构域和人免疫球蛋白G1的Fc结构域组成。Sotatercept作为一种配体陷阱，通过隔离TGFβ超家族成员，恢复促增殖的ACTRIIA通路与抗增殖的BMPR2通路之间的平衡（图3）。 PAH患者肺小动脉中ACTRIIA配体激活素、生长分化因子8（GDF8）和GDF11的表达高于健康对照。临床前研究中，ACTRIIA–Fc融合蛋白能促进BMP9信号传导，并阻断GDF11和激活素在肺血管细胞中的促增殖效应。该融合蛋白还在两种肺动脉高压啮齿动物模型中预防并逆转了肺血管疾病和右心室功能障碍。 在一项II期随机安慰剂对照试验中，对于接受稳定背景治疗的PAH患者，皮下注射Sotatercept在24周时相比安慰剂显著降低了肺血管阻力。Sotatercept治疗带来的肺血管阻力降低主要是由平均肺动脉压下降驱动，因为心输出量变化极小。 在该试验的开放标签、18–24个月延长期中，所有参与者均接受Sotatercept治疗，结果显示从延长期开始时由安慰剂转为Sotatercept的患者其疗效终点得到改善，而原Sotatercept组的疗效得以维持。最后，在一项III期随机试验中，将皮下注射Sotatercept与安慰剂在接受稳定背景治疗的PAH患者中进行比较（表1）。 大多数患者（61.6%）接受了背景三联治疗。与安慰剂组相比，Sotatercept组在主要终点6分钟步行距离上显示出显著改善，同时在次要终点（包括肺血管阻力、血浆NT-proBNP水平、WHO功能分级、至死亡或临床恶化的时间、法国风险评分以及患者报告结局）上也均有显著改善。与II期试验一致，心输出量观察到的变化极小。 尽管疗效数据令人印象深刻，但新出现的安全性信号值得讨论。在II期试验中，Sotatercept组出现血小板减少和血红蛋白水平升高，而安慰剂组未见此现象，这与预期一致。在II期试验的长期延长期中，也有11名参与者（10.6%）报告毛细血管扩张作为不良事件。在III期试验中，Sotatercept治疗组相比安慰剂组更频繁发生轻微出血事件、鼻衄、牙龈出血、头晕和血压升高。 尽管在接受Sotatercept治疗的患者中尚未报告危险的动静脉畸形，但毛细血管扩张的报告提示存在脱靶的全身血管效应，需要进一步研究。 值得注意的是，ALK1基因变异与伴有遗传性出血性毛细血管扩张症的PAH相关。接受Sotatercept治疗的患者在心输出量上缺乏有益变化，尽管肺血管阻力和平均肺动脉压有所改善，这一现象也出乎意料，且可能令人担忧，因为临床前数据提示Sotatercept类药物可能对心脏产生不利影响。 然而，需注意研究参与者均接受了既定的PAH治疗，且基线时心指数正常，这可能部分解释了心指数未能进一步增加的原因。这些安全性发现的长期影响仍有待确定。 一项在PAH患者中进行的开放标签随访研究正在进行，以评估Sotatercept的长期安全性、耐受性和疗效。此外，另外两项III期试验目前正在评估Sotatercept用于死亡高风险PAH患者（WHO功能分级III或IV级）以及新诊断的疾病进展中高风险PAH患者。 | 重组BMP9 BMP9的基因变异与PAH相关，且部分患者即使不存在这些变异，其BMP9表达也会降低。MGX292是一种重组BMP9变体，与天然BMP9相比，其成骨活性降低而内皮信号活性相似；该药物在严重闭塞性PAH大鼠模型中逆转了肺血管重塑，目前正被开发为PAH的潜在疗法。 然而，BMP9作为PAH治疗靶点的作用存在争议。 研究表明，在严重闭塞性PAH啮齿类动物模型中，给予BMP9可逆转肺血管疾病；在伴有肺纤维化的肺血管疾病啮齿类动物模型中，BMP9能减轻肺血管疾病特征。但相反的是，其他研究显示删除或抑制BMP9可减轻肺血管疾病。 这些发现可通过以下现象解释：编码BMP9受体ALK1和共受体内皮糖蛋白的基因变异与遗传性出血性毛细血管扩张症相关；删除或抑制BMP9可能导致血管舒张，类似于出血性毛细血管扩张症中所见，这可能对肺血管疾病的发展起到保护作用。 更复杂的是，小鼠中细胞类型特异性的BMP9和BMP10基因失活可减弱血管平滑肌细胞收缩性并降低血压；相反，BMP10的过表达则增加血管收缩性和血压。总体而言，鉴于临床前和临床数据的矛盾，BMP9在PAH中的作用仍未明确。 | 性激素相关疗法 肺动脉高压动物模型的研究报告了雌二醇对肺血管系统的不一致效应，但该激素显示出对右心室功能及适应具有保护作用。在两种肺动脉高压啮齿类动物模型中，使用芳香酶抑制剂阿那曲唑抑制雌二醇合成可减轻肺血管疾病的发展，但仅对雌性啮齿动物有效。 在一项针对接受稳定背景治疗的男性和绝经后女性PAH患者的小型原理验证随机对照试验中，与安慰剂相比，阿那曲唑耐受性良好并增加了6分钟步行距离，尽管在右心室参数（通过超声心动图评估）、循环生物标志物、功能分级或健康相关生活质量方面未观察到改善。目前正在等待一项针对类似患者群体的更大规模随机对照II期试验的结果。 他莫昔芬（一种雌激素受体拮抗剂）在PAH中的作用也已被探索。在遗传性PAH（携带Bmpr2突变的小鼠）的临床前模型中，他莫昔芬部分逆转了肺血管疾病。尽管在小鼠模型中，联合使用阿那曲唑和氟维司群以更強效地抑制雌激素似乎对PAH治疗更有效，但考虑到诱导绝经的风险较低，他莫昔芬可能对绝经前女性PAH患者更有用。一项评估他莫昔芬用于接受稳定背景治疗的男性和女性（包括绝经前和绝经后）PAH患者的小型随机对照II期临床试验结果尚待公布。 最后，脱氢表雄酮（DHEA）作为雌激素和睾酮的前体，已被证明能在严重闭塞性PAH大鼠模型及其他形式的肺血管疾病模型中减轻肺血管重塑。一项评估DHEA对慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压患者疗效的非对照初步试验显示，DHEA治疗与6分钟步行距离和肺血流动力学指标较基线改善相关，且无气体交换恶化的证据。一项评估DHEA对接受稳定背景治疗的PAH患者影响的II期试验正在进行中。 | 代谢调节疗法 肺动脉高压与代谢功能障碍相关，而抗糖尿病药物二甲双胍已被证明对PAH具有保护作用，这可能归因于其血管舒张和抗增殖特性。在低氧或野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型中，二甲双胍能够防止肺血管重塑；但在低氧联合VEGF受体抑制剂SU5416诱导的严重闭塞性PAH模型中，该保护作用仅见于雌性大鼠。 一项随机对照初步试验显示，在先天性心脏病相关PAH患者中，二甲双胍与波生坦联合治疗在改善6分钟步行距离和肺血管阻力指数方面优于波生坦单药治疗。目前一项II期随机对照试验正在评估二甲双胍对接受稳定背景治疗的PAH患者的疗效。 靶向Warburg效应（即在有氧条件下细胞代谢从葡萄糖氧化转向糖酵解）也是PAH治疗的一个方向。二氯乙酸通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶促进葡萄糖氧化（图3）。 在肺血管疾病啮齿类模型中，二氯乙酸通过恢复电压门控钾通道的表达和功能、减少肺动脉细胞增殖并促进细胞凋亡，从而预防并逆转了疾病。其右心室功能改善既源于肺血管疾病的消退，也来自二氯乙酸对右心室的直接作用。 在严重闭塞性PAH大鼠模型中，二氯乙酸能预防但未能逆转新生内膜病变的形成。接受二氯乙酸开放标签治疗4个月的特发性PAH患者，其平均肺动脉压、肺血管阻力和功能能力总体较基线改善，但携带Sirtuin 3和解偶联蛋白2功能缺失多态性的亚组患者无治疗反应，且接受最高剂量患者出现了剂量限制性毒性（2级周围神经病变）。 考虑到这种剂量限制性的神经病变风险及个体间药物代谢的显著差异，二氯乙酸可能并非PAH的理想治疗候选药物。然而这些研究发现证明了靶向PAH细胞代谢改变的可行性及个体化治疗的重要性。 葡萄糖氧化也可能通过使用脂肪酸氧化抑制剂（如曲美他嗪）激活Randle循环而间接促进。在肺动脉束带大鼠中，与安慰剂相比，曲美他嗪预防了右心室肥厚的发展，并改善了心指数和运动能力。一项针对PAH患者的II期随机对照初步试验显示，与安慰剂相比，曲美他嗪虽改善幅度较小但显著改善了右心室重塑，并显著增加了6分钟步行距离。 | 5-羟色胺通路 PAH患者血浆5-羟色胺水平较健康志愿者升高，且芬氟拉明等食欲抑制剂（可增加5-羟色胺可用性）与PAH风险增加相关。然而，疾病中发生改变的信号通路未必是其治疗的合适靶点。 多种靶向5-羟色胺通路的药物（包括受体拮抗剂、受体激动剂和转运体再摄取抑制剂）曾作为PAH潜在疗法被研究，但均在临床试验中未获成功。一项针对色氨酸羟化酶抑制剂rodatristat ethyl（靶向5-羟色胺生物合成）的IIb期研究未达到24周时肺血管阻力变化的主要终点。基于这些早期研究结果（包括安全性数据分析），该药物的后续研究已终止。 参考文献：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41569-024-01064-4 声明：本文只供生命科学、医学、药学等相关专业人士学习交流之用，不作为任何就医用药指导，如有不适请及时就医。 相关阅读：肺动脉高压（PAH）的发病机制与治疗：病理生理学 慢性阻塞性肺病（COPD）：药物靶点与新药研发管线