Human Coagulation Factor X(Bio Products)

血栓病是高发病之一。临床上将血栓产生、血栓梗塞这两种病变过程引起的疾病称为血栓病。临床上针对血栓的治疗药物主要有三类：溶血栓类、抗凝血类、抗血小板类。本文主要阐述抗凝血药。图1 抗凝药物发展历程根据作用机制，抗凝药主要分为凝血酶直接抑制剂、凝血酶间接抑制剂、维生素K拮抗剂及Xa因子抑制剂：（1）凝血酶直接抑制剂：达比加群酯、比伐卢定、阿加曲班、重组水蛭素（来匹卢定）等；（2）凝血酶间接抑制剂：肝素、低分子肝素等；（3）维生素K拮抗剂（VKA）：华法林等；（4）Xa因子抑制剂：利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、磺达肝癸钠等。本文重点探讨选择性Ⅹa因子抑制剂-利伐沙班：数据来源：药智数据，药智咨询整理2022年，拜耳的利伐沙班在中国获批，用于18岁以下且体重30kg-50kg及50kg以上的儿童和青少年静脉血栓栓塞症（VTE）患者经过初始口服抗凝治疗至少5天后的VTE治疗及预防VTE复发。拜耳的利伐沙班片是目前中国唯一拥有儿童VET治疗及预防复发适应症的抗凝药物。利伐沙班同靶点在研药品情况利伐沙班的靶点为Coagulation factor X，该靶点药物主要适应症在治疗静脉血栓形成、房颤等。表1 全球上市及在研的同靶点药品数据来源：药智数据，药智咨询整理利伐沙班的全球上市情况利伐沙班由拜耳和杨森联合开发，2008年9月16日获加拿大卫生部批准上市，同年9月30日获欧洲药物管理局（EMA）批准上市；2011年7月1日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。在加拿大和欧洲由拜耳上市销售，在美国由杨森上市销售，商品名均为Xarelto。利伐沙班口服Ⅹa因子抑制剂，有10、15、20mg三种规格的片剂。批文数量德国、欧盟、韩国最多，居前三（详见图3）。图2 利伐沙班上市时光轴（部分展示）数据来源：药智数据，药智咨询整理图3 全球上市的利伐沙班批文数量数据来源：药智数据，药智咨询整理利伐沙班的中国上市情况国内上市的利伐沙班有片剂和干混悬剂。利伐沙班干混悬剂上市产品只有拜耳1家，注册批文数量为2，利伐沙班片的生产厂家有32家，注册批文数为67。国内已有30余家企业布局利伐沙班仿制药，主要包括正大天晴、石药、瑞阳制药、扬子江药业、江苏二叶制药等。图4 中国上市的利伐沙班各剂型的批文数量占比图数据来源：药智数据，药智咨询整理利伐沙班的市场情况全球范围内利伐沙班的销售处于增长状态，2017年的销售额为420.6亿元，2021年的销售额增长到537.6亿元，年复合增长率6.3%。2017-2021年间，利伐沙班的销售额在同比5%-9%的范围内持续增长（图5）。图5 2017-2021年利伐沙班全球销售情况数据来源：药智数据，药智咨询整理利伐沙班近年来在中国的销售额增长也较为迅速，从2017年的9.7亿元，增长到2021年的37.0亿元，年复合增长率39.6%（图6）。推测利伐沙班在中国的增长较为迅速的原因有三点：1.我国抗凝观念的推广和普及，推动抗凝药市场份额的逐步提升；2.我国心脑血管疾病患病人数的增加；2.PCI（冠状动脉介入）手术量的增加：为改善早期临床预后和预防介入治疗部位的并发症，PCI手术的术前、术中、术后均需使用抗凝血药或抗血小板药进行针对性抗栓治疗。2021年6月利伐沙班片被纳入第五批集采，推测后续利销售额或有小幅下降。图6 2017-2021年利伐沙班中国销售情况数据来源：药智数据，药智咨询整理表2 利伐沙班第五批国家集采情况数据来源：药智数据，药智咨询整理声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | Summer转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）— Tips —长按/扫码入读者群交流投稿请联系：马老师 电话/微信：18323856316邮箱：maxuelian@yaozh.com 阅读原文，是受欢迎的文章哦

自从1986年全球第一个用于治疗肾移植排斥的鼠源性单抗药物Muromonab OKT3获得美国FDA的上市批准，35年以来，单抗药物已经从第一代鼠源单抗（momab）、第二代人鼠嵌合型单抗（ximab）、第三代人源化单抗（zumab），发展到第四代全人源化单抗（mumab）。   近年来，FDA每年批准的新药中，抗体药物占据了1/5。经年积累下，FDA已成功批准了超过100款抗体药物顺利上市。   01 “百抗”时代已经来临   全球抗体药物年销售总额据悉已超过1600亿美元，并且诞生了数个年销售额超过50亿美元的“超级重磅药物”。   双抗通常指的是双特异性抗体（bsAb，Bispecific Antibody）拥有两种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞与功能细胞相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤。双特异性抗体在自然界并不存在，需要通过重组DNA技术或细胞融合技术人工制备。   大部分双抗药物选择肿瘤作为适应症，肿瘤在适应症的占比高达90%，其中实体瘤适应症占比59%，血液肿瘤占比29%；其次是自身免疫疾病，占比约8%；剩下的适应症包括眼科疾病（AMD）、罕见病（血友病）等。   相对应单抗的全面开花，双抗目前获批产品远远滞后于单抗。   与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、可较准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性，但双抗药物开发复杂性和技术壁垒更高，对于技术平台和靶点选择的适配性要求也有所提高。   由于双特异性抗体早期研发表达困难，稳定性差，生产工艺复杂；需要筛选大量的不同双特异性抗体分子后才确定了成药分子，研发成本明显高于抗；双抗项目到靶点生物学、结构生物学、抗体工程、筛选策略，因此研发综合实力较强的公司才有可能在双抗药物研发竞争中胜出。全球目前拥有最多双抗研发管线的企业是 Roche，Amgen 和 Janssen。国内企业方目前已经布局双抗药物企业主要有康宁杰瑞、康方生物、信达生物和友芝友等。   全球已有超过百款双抗药物处于国际多中心临床阶段，大约120种双特异性抗体在不同临床开发阶段，但只有4个产品获批上市。   目前已获批上市的四款产品分别为 Removab、Blincyto、Hemlibra和Rybrevant。其中，作为全球首个商业化的双抗药物Removab（catumaxomab），靶点为CD3/EpCAM，适应症为恶性腹水，2009年首次在德国上市，后来因销售不佳及副作用等原因于2017年退市。   5月21日，FDA加快批准了强生旗下的杨森制药研发的EGFR/c-Met双抗Rybrevant（amivantamab-vmjw），用于治疗经FDA批准的测试确认的患有表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者接受铂类化疗期间或之后发生了疾病进展，是全球第四个上市的双抗，距离上一个双抗获批上市已有4年。   02 单抗看靶点 双抗看平台   药物的靶点是具有重要生理或者病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物分子及其特定的结合位点。在生物大分子药物筛选发现过程中，靶点的选择是药物研发途径中关键的第一步。   据悉，全球目前有过千种单抗，对应约400个靶点的抗体药物正在进行开发或已经上市。其中在研的新靶点约300个。约有120个靶向免疫检查点(Immune checkpoints)的抗体药物，对应近870种单抗已经处于临床开发阶段。   全球目前已商业化抗体产品靶点相对集中，其中位居第一的就是PD-1/L1，之后是CD20、TNF、HER2、CGRP/CGRPR、VEGF/VEGFR、IL-6/IL-6R、IL-23  p19、EGFR、CD19等热门靶点。其中约36%仍集中以PD-1/PD-L1、CD3、HER2、CTLA4、SAES-Cov-2、4-1BB、LAG3、EGFR、CD20、CD47等靶点。   相对于单抗更看重靶点，双抗则更关注平台。   双特异性抗体通常可分为无Fc区的非IgG样双抗和有Fc区的IgG样双抗。Fc片段的存留与双抗药物的渗透性、半衰期、稳定性、免疫原性等密切相关。   无Fc区域的非IgG样双抗是将多个抗体片段结合在一个没有Fc区域的分子上的双抗。其优点主要包括组织穿透能力强，结构简单，缺乏Fc片段，仅通过抗原结合力发挥治疗作用，免疫原性较低等，但存在半衰期较短的不足。   第一代双特异性抗体属于无Fc区域的非IgG样双抗，其典型代表就是Amgen/Micromet的BiTE(Bispecific T-cell Engager)，它结构简单，由两个scFv连接而成，但缺点也很明显，就是半衰期短（仅2个小时），表达量低。因为半衰期短，所以在临床上不得不使用一个泵持续给药。好在BiTE的临床给药量低，不到普通抗体用量的十分之一，无形中解决了大量生产的难题。在克服各种困难后，第一个重组双特异性抗体Blinatumomab（CD3/CD19 BiTE）终于在2014年12月获FDA批准在美国上市，适应症为淋巴细胞白血病，2020年销售额为4.21亿美元，凌滕医药在国内引进此产品。   具有Fc区域的IgG样双抗为通过将两种特异性结合单元结合在单个多肽中或使用单个HL对，得到基于片段的Fc融合蛋白格式抗体片段和常规抗体分子融合的形式。其优点主要包括FcRn的再循环机制提升药物半衰期和ADCC、CDC、ADCP作用，缺点在于存在轻重链错配问题等。   上世纪90年代Genentech的Paul Carter团队发明了具有Fc区域的IgG样双抗knob-into-hole（KiH）结构的双特异性抗体，成为第二代双特异性抗体的典型代表。第二代双特异性抗体有近似天然IgG的结构及稳定性，在表达及下游工艺方面也有了很大提高。Roche/Chugai使用ART-Ig技术的Emicizumab （靶点factor IX and factor X bsAb）于2017年11月获FDA批准成为第二个在美国上市的双特异性抗体。适应症为A型血友病，2020年销售额为22.87亿美元。   错配是指DNA一条链上的碱基与另一条链上相应的碱基呈现非互补性。 在DNA双螺旋结构中，总是存在腺嘌呤（A）与胸腺嘧啶（T）配对，鸟嘌呤（G）与胞嘧啶（C）配对的原则。若出现A与C或G配对，或者T与G或C配对，则出现碱基错配。   具有Fc区域的IgG样双抗的重链、轻链错配现象，对制备工艺提出了较大的挑战。在单抗结构中，由于两条重链和两条轻链的氨基酸组成完全相同，四条链组合后仅有一种结构。但双抗的四条多肽链包括两条重链和两条轻链结构不同，组合时可随机产生16种可能的结构组合。由于仅有一种为目标产物，这意味着错配的其余产物均为无效产物甚至副产物，导致目标产物的分离难度大，最终产业化时生产工艺复杂，生产成本较高，双抗的成品效率低、杂质蛋白多。   此外，Fc片段具有免疫原性，可能引起非肿瘤依赖的T细胞激活，极端情况下产生“细胞因子风暴风险”，通常须对Fc区进行工程化改造。   针对无Fc区的非IgG样双抗和有Fc区的IgG样双抗的半衰期短和重链、轻链错配的问题，全球制药巨头纷纷设计出双抗技术平台。   无Fc片段的非IgG样双抗技术平台主要包括安进的BiTE平台、赛诺菲的Nanobody平台、MacroGenics的DART平台、Affimed的TandAbs平台、CytomX的平台等。整体而言，无Fc片段的非IgG样双抗技术平台能进入临床阶段的产品并不多。   BiTE（BispecificT-cell Engager，双特异性T细胞衔接器）由德国Micromet公司开发。2012年，Micromet被安进收购，后者获得了BiTE技术。Blincyto（Blinatumomab）为基于BiTE平台研发的双抗药物，2020年12月在国内上市，百济神州拥有中国权益。   针对半衰期短的问题，安进进一步设计了half-lifeextended(HLE) BiTE分子。与BiTE不同，HLE BiTE将Fc结构融入了BiTE中，本质是将无Fc端的非IgG样双抗分子转变为有Fc端的双抗分子，提升双抗分子量并借助FcRn在循环作用，延长了药物的半衰期。目前使用HLE BiTE分子的药物如AMG160（CD3/PSMA）、AMG199（CD3/MUC17）、AMG427（CD3/FLT3）、AMG757（CD3/PSMA）、AMG910（CD3/CLDN18.2）等正处于临床阶段。   2021年3月，安进终止了三款双抗产品临床试验，分别是AMG701（BCMA/CD3）、AMG 673（CD33/CD3）和AMG 596（EGFRIII/CD3）。其中AMG701和AMG 673就是half-lifeextended(HLE) BiTE分子，AMG701进展已经到达临床II期也被腰斩。   AMG701和AMG 673的终止，在一定程度上为在研的企业提醒：激活T细胞的风险是一定要慎重考虑的，对双抗半衰期的延长把握更是要慎之又慎！   AMG 673（CD33/CD3）虽然终止了，但是原BITE产品线上的AMG 330还在坚持，也是安进目前原BITE产品线上的目前在临床研发阶段的唯一产品了。 通常而言，同一个研发平台研发的批量产品通常都会有共性的缺点，暂时来看原BITE平台的短板还在影响着HLE-BiTE的研发。   虽然安进收购BITE技术平台后上市了Blinatumomab，但是Blinatumomab业绩一般，原BITE产品线上的产品只剩下1个在挣扎。由此可见安进2012年以11.6亿美元现金收购Micromet是亏大了。本以为安进在双抗领域占了先手，目前来看是赛道选对了，但买错了技术平台。   值得关注的是，在安进停止了双抗AMG701的研发后，今年5月辉瑞宣布AMG701同靶点的BCMA/CD3双抗elranatamab 的MagnetisMM-3的II期临床试验因为发生3例外周神经损伤而暂停招募患者。此前一期临床中elranatamab的应答率高达83%，II期试验是原计划是作为加速审批上市的主要根据。   BCMA是MM最重要的靶点之一，也是CAR-T这个高度危险疗法第二个有上市产品的靶点。可以忍受CAR-T轰炸的靶点只有CD19和BCMA。CD3是T细胞表面TCR复合物的组份受体之一，CD3是目前已经上市的3个双抗中的2个的靶点之一，也是目前国内外双抗大部分在研企业抱住不放的靶点。   BCMA/CD3的靶点组合会不会是死亡之组还有待观察。 表 产品进入临床阶段的双抗平台   针对有Fc片段的IgG样双抗，技术平台主要包括罗氏的KiH平台和CrossMab平台、艾伯维的DVD-ig平台、礼来的Orthogonal Fab IgG平台、Zymeworks Inc 的EFECT平台等。随着双抗药物发展的持续升温，一批国内制药企业也相继建立了双抗技术平台，如友芝友的YBODY平台，岸迈生物的FIT-Ig平台，康宁杰瑞的FIT-Ig平台、药明生物的Wuxibody平台、君实生物的TEAC、和铂医药的HBICETM平台等。   2020年，信达生物与罗氏达成 20 亿美元合作，开发通用 CAR-T 疗法和 TCB 双特异性抗体。同年11月，罗氏首次在华启动了双抗 Glofitamab 临床试验，该双抗来源于罗氏的 TCB 技术平台。   百济神州则于2018年底从Zymeworks公司引进的靶向HER2的双特异性抗体zanidatamab(ZW25)，并于2020年在中国申报临床。同年11月，Zymeworks公司宣布FDA授予其zanidatamab突破性药物资格，用于先前接受过治疗的HER2基因扩增的胆道癌患者。   全球第四个上市的双特异性抗体Rybrevant所依托的平台是DuoBody®技术平台。2012年7月，总部位于丹麦哥本哈根的Genmab与杨森制药公司（Janssen Biotech，Inc.）建立了合作关系，以使用Genmab的DuoBody®技术平台创建和开发双特异性抗体。Rybrevant的生产和开发将遵循杨森与Genmab针对DuoBody®技术平台使用的许可协议。   2016年8月，Gilead与Genmab达成了合作协议，将向Genmab公司支付最高超过3亿美元的费用（包括500万美元预付款以及2.77亿美元里程碑付款），利用后者的DuoBody平台开发治疗HIV的双特异性抗体药物，但是截止至2021年，暂无产品上临床。   2020年6月10日，艾伯维和Genmab宣布达成合作，共同开发Genmab公司的三款下一代双特异性抗体产品，包括CD3/CD20双抗epcoritamab（目前正在进行B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床试验）、CD37双表位双抗GEN3009、CD3/5T4双抗。   2021年5月，诺和诺德的Mim8在华获批临床。与全球首款由罗氏开发的A型血友病双特性抗体emicizumab类似，Mim8同样是一款靶向FIXa和FX的双特异性抗体，以模拟出FVIII人体内的作用。Mim8是利用Genmab公司的Duobody平台进行开发的，先分别初步筛选出抗FIXa和抗FX抗体，然后进行多次系统突变优化迭代，共分析了30000多种双特异性抗体，与Emicizumab早期筛选40000多种组合的工作量有过之无不及。   03 联合疗法成为双抗新出路？   2021年面临挫折的还有双抗明星PD-L1/TGF-β双抗M7824，2021年可谓M7824的滑铁卢。3月16日，德国默克宣布其PD-L1/TGF-β双抗M7824（bintrafusp alfa）二线治疗胆管癌Ⅱ期临床未达到主要终点，宣告失败。   此前，在1月15日，M7824治疗接受过免疫检查点抑制剂（ICB）后疾病进展微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者的Ⅱ期研究未显示出抗肿瘤活性而以失败告终。五天后，M7824再次折戟于挑战Keytruda的非小细胞肺癌的Ⅲ期研究，未能达到PFS的预设终点。   目前国内不少药企跟进了PD-L1/TGF-β双抗组合的布局，包括君实生物、恒瑞医药、创胜集团、普米斯生物、友芝友生物、南京维立志博生物、和铂医药、乐普生物等，其中君实生物独创的PD-1/TGFβ双抗JS201的临床实验申请（IND）刚在上个月获得NMPA受理。   目前在研双抗的热门靶点组合还有PD-L1/CTLA-4，这是因为单抗的联合疗法已经被指南所认可：BMS推出的伊匹单抗（CTLA-4）和纳武单抗（PD-1）的联合疗法可促使受试者ORR大幅改善。在美国，FDA已批准同时使用纳武单抗和伊匹单抗治疗用于肾细胞癌（RCC）的一线治疗（2018年4月），及高微卫星不稳定（MSI-H）或dMMR（有错配修复缺陷）结直肠癌（CRC）的二线治疗（2018年7月）。   联合疗法有可能增加不良反应比率，双抗有望降低不良反应率。   在一项名为CheckMate 067的三期临床研究中，PD-1单药治疗组的3-4级不良反应比例为22%，CTLA-4单药治疗组的3-4级不良反应比例为28%，而联合用药组（O药+Y药）3-4级不良反应比率升高至59%。康方生物的AK104（PD-1/CTLA-4）临床研究显示，AK104安全性与PD-1或PD-L1单药疗法相当，显著低于联合疗法的毒性。康方生物非常有可能成为该靶点组合首家在国内上市的企业。