Brogidirsen

PARAMUS, N.J., Dec. 21, 2023 /PRNewswire/ -- NS Pharma, Inc. (NS Pharma), a subsidiary of Nippon Shinyaku Co., Ltd., announced that, on December 13, 2023, the European Commission (EC) has granted orphan drug designation for NS-089/NCNP-02, which is being developed for the treatment of Duchenne muscular dystrophy (Duchenne), a rare and deadly genetic disorder that occurs primarily in males. There are various genetic mutations that cause Duchenne, and NS-089/NCNP-02 targets a gene mutation that can be treated by exon 44 skipping. The orphan drug designation by the EC is issued to drugs which are intended for diseases that affect fewer than five in 10,000 people in the European Union (EU) and are life-threatening or chronically debilitating. The designation provides NS Pharma with a ten-year marketing exclusivity period, supporting the company's continued development and evaluation of this therapy. NS-089/NCNP-2 was previously granted rare pediatric disease designation in June 2023, designated as a breakthrough therapy in July 2023, and designated as an orphan drug in July 2023 by the U.S. Food and Drug Administration (FDA). "We are one step closer to helping patients with Duchenne who are amenable to exon 44 skipping access life-changing treatment," said NS Pharma Vice President, Research & Development, Takeshi Seita. "Our team is ready and excited to continue our development of this innovative science." NS-089/NCNP-02 is an antisense nucleic acid discovered through joint research between Nippon Shinyaku and the National Center of Neurology and Psychiatry (NCNP). It skips part of the genetic information of the dystrophin gene and produces a functional dystrophin protein with a slightly shorter chain length, which is expected to have the effect of suppressing muscle function deterioration. NS Pharma has been actively working to develop agents for the treatment of intractable and rare diseases, with a goal of launching treatments for patients with Duchenne as soon as possible. About Duchenne Muscular Dystrophy (Duchenne) Duchenne is a progressive form of muscular dystrophy that occurs primarily in males. It causes progressive weakness and loss of skeletal, cardiac, and respiratory muscles. Early signs of Duchenne may include delayed ability to sit, stand or walk. There is a progressive loss of mobility, and by adolescence, patients with Duchenne may require the use of a wheelchair. Cardiac and respiratory muscle problems begin in the teenage years and lead to serious, life-threatening complications. For more information about Duchenne, please visit wespeakduchenne.com. About NS Pharma, Inc. NS Pharma, Inc., is a wholly owned subsidiary of Nippon Shinyaku Co., Ltd. NS Pharma is a registered trademark of the Nippon Shinyaku group of companies. For more information, please visit nspharma.com. U.S. Media Contact: [email protected] SOURCE NS Pharma

关键词杜氏肌营养不良；研究进展；Sarepta Therapeutics杜氏肌营养不良（DMD），又称假肥大型进行性肌营养不良，是临床上常见的进行性肌营养不良症。DMD是由于X染色体上编码抗肌萎缩蛋白的基因发生突变引起的遗传性疾病，以进行性肌肉无力为特征，患者初期多表现为走路不稳，易跌倒，最终可累及呼吸肌、心肌导致死亡。DMD主要影响男性，全球大约每3500-5000名新生男性中就有1人发病。Part 1已获批的DMD药物目前，DMD还无法治愈，治疗药物非常有限，DMD获批药物有八款，多为反义寡核苷酸药物。详见下表。全球已获批的DMD疗法资料来源：药渡数据库AtalurenAtaluren是一种蛋白质修复疗法，能够与核糖体相互作用，使核糖体能够通过mRNA上的过早无义停止信号，允许细胞产生全长的功能性蛋白质。2014年7月，该药在欧盟被批准用于治疗5岁及以上、非卧床、无义突变型DMD（nmDMD）患者。EmflazaEmflaza是皮质类固醇药物。Emflaza是FDA批准的首款用于治疗DMD的皮质类固醇类药物，通过减少炎症和降低免疫系统的活性起作用，2017年2月其片剂和口服混悬剂被批准用于治疗5岁及以上DMD，2019年又被FDA批准扩大用于2岁至5岁DMD儿童患者。然而，Emflaza存在一些与皮质类固醇相似的副作用，如面部浮肿、体重增加、食欲增强、上呼吸道感染、咳嗽、尿频、多毛症和向心性肥胖。AgamreeAgamree也是皮质类固醇药物，然而，与普通类固醇药物不同，可以有选择性地激活类固醇的某些信号通路，能够在保持类固醇对DMD疗效的同时减少副作用的产生。今年10月，该药被FDA批准用于治疗2岁及以上DMD患者。反义寡核苷酸药物Exondys 51、Viltepso、Vyondys 53、Amondys 45均是反义寡核苷酸药物，通过改变表达抗肌萎缩蛋白的mRNA的剪接过程，跳过让蛋白合成过早中断的基因变异发挥作用。其中Exondys 51于2016年9月被FDA批准用于治疗发生51外显子跳跃突变的DMD患者。Vyondys 53于2019年12月在美国被批准用于治疗携带53外显子跳跃突变的DMD患者。Viltepso于2020年5月在日本被批准用于治疗发生携带53外显子跳跃突变的DMD患者。Amondys 45于2021年2月在美国被批准用于治疗发生携带45外显子跳跃突变的DMD患者。Elevidys是全球批准的首款治疗DMD的基因疗法。该药是一款AAV基因疗法，通过将目的基因递送到肌肉组织，针对性地产生抗肌萎缩蛋白的有效成分，从而减缓或阻止肌肉退化。今年6月，Elevidys被FDA批准用于治疗4-5岁携带抗肌萎缩蛋白基因突变的非卧床儿科DMD患者。市场表现上，Exondys 51表现最好，2022年销售额高达511.75百万美元Amondys 45次之，2022年销售额达214.58亿美元。Vyondys 53 排名第三，2022年销售额为117.44亿美元。Part 2在研DMD新药DMD市场即将进入收获期，根据药渡数据调研，目前全球还有多款在研新药被开发用于治疗DMD，多款处于后期临床，详见下表。全球部分在研DMD新药资料来源：药渡数据库GivinostatGivinostat进展相对较快，目前正在美国接受优先审查，PDUFA日期为2023年12月21日。Givinostat是一种具有创新作用机制的口服组蛋白去乙酰化酶（HDAC）小分子抑制剂。DMD患者肌肉组织中HDAC活性异常升高，这种升高的HDAC活性可能促使肌肉再生受损，并妨碍肌肉超细纤维适应收缩的能力。通过抑制HDAC活性，Givinostat可以缓解DMD患者肌肉组织的损害，保护肌肉超细纤维的功能。3期临床在研药物CAP-1002、TAS-205、Pamrevlumab、Edasalonexent等几款药物处于3期临床。CAP-1002是一种用于治疗晚期DMD的同种异体细胞疗法，由心脏来源细胞（CDCs）组成，已在临床前和临床研究中显示出有效的免疫调节活性。在为期18个月的临床试验HOPE-2中，与安慰剂相比，CAP-1002受试者的上肢性能观察到明显差异。今年6月，Capricor Therapeutics宣布将在今年三季度与FDA召开Type-B会议，讨论CAP-1002的BLA计划以及当前的临床3期试验。Pamrevlumab是一款靶向结缔组织生长因子（CTGF）的新型抗体，被开发用于治疗特发性肺纤维化（IPF）、胰腺癌（LAPC）和DMD等，其中针对DMD适应症曾被FDA授予孤儿药资格认定、快速通道认定、罕见儿科疾病认定。遗憾的是，Pamrevlumab用于治疗非卧床DMD患者的3期LELANTOS-1在第52周没有达到上肢表现2.0（PUL 2.0）得分这一主要终点。PF-06939926是辉瑞从Bamboo Therapeutics引进的DMD基因疗法，由人肌肉特异性启动子驱动，利用rAAV9作为载体递送微型肌营养不良蛋白基因（rAAV9具有靶向定位肌肉组织的潜力）。2期临床在研药物在研DMD药物大多处于2期临床。Brogidirsen是一种反义核酸药物（ASO），今年7月被FDA授予罕见儿科疾病资格认定（RPDD），用于接受外显子44跳跃治疗的DMD。PGN-EDO51是基于PepGen增强递送寡核苷酸（EDO）技术平台开发的一种多肽-寡核苷酸偶联物，主要由EDO肽和寡核苷酸组成。其中EDO肽实现对寡核苷酸的有效递送，寡核苷酸通过跳跃外显子51来恢复开放阅读框并产生一个较小的功能性抗萎缩蛋白以治疗DMD。该药在健康志愿者中进行的单剂量递增1期临床试验达主要终点，安全性和耐受性良好。而且，在所有获批或已知在研DMD治疗药物中，PGN-EDO51的外显子跳跃水平最高，有助于产生更高水平的抗肌萎缩蛋白。RGX-202是一款使用AAV8载体的DMD基因治疗药物，递送一种含有天然肌营养不良蛋白C端功能部分的创新型微型肌营养不良蛋白转基因。相关临床前研究中显示，含有功能性C端的RGX-202可以将多种关键蛋白募集到肌肉细胞膜表面，从而在DMD小鼠模型中提高肌肉细胞对骨骼肌收缩活动诱导损伤的抗性。同时，通过密码子优化与CpG部分的减少，RGX-202还具备提高基因表达，提高翻译效率，降低免疫原性的能力。此外，RGX-202所使用的肌肉细胞特异性启动子Spc5-12在相关研究中也显示出了很好的效果。2023年5月，该药被FDA授予治疗DMD的快速通道资格认定。DYNE-251是针对携带51号外显子跳跃突变DMD患者开发的抗体偶联寡核苷酸药物，由磷酸二酰胺吗啉寡聚物（PMO）与Fab片段结合组成。该药可以靶向结合目标肌肉组织中高度表达的转铁蛋白受体1（TfR1），通过促进外显子的跳跃，使肌肉细胞产生短且具有功能的肌肉营养不良蛋白，从而阻止或逆转疾病的进程。临床前研究表明，DYNE-251治疗可使mxd模型小鼠基因发生跳跃的能力强劲持久，诱导骨骼肌和心肌中的肌肉营养不良蛋白表达从而减少肌肉损伤、增加肌肉功能。2022年10月，该药被FDA授予快速通道资格认定，用于治疗51号外显子跳跃突变的DMD。Part 3总结整体来看，近十年来DMD治疗领域取得了很大的突破，多款新疗法先后获批，其中涉及2款皮质类固醇药物、1款基因疗法、1款蛋白质修复疗法和4款反义寡核苷酸药物。此外，目前还有多款在研DMD新疗法进入后期临床，而且在研DMD疗法药物类型愈发多样，涉及单抗、细胞疗法、多肽寡核苷酸偶联物、抗体寡核苷酸偶联物。期待未来有更多的DMD新药获批上市，给DMD患者提供更多的选择。