Entacapone

近日，据CDE官网公示，复星医药和Bial-Portela&Ca公司共同申报的5.1类新药奥吡卡朋胶囊的上市申请获得受理。资料显示，奥吡卡朋胶囊是一款复星医药从葡萄牙Bial-Portela&Ca公司引进的原发性帕金森病辅助治疗药物，为新一代的儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT）抑制剂。 值得一提的是，目前国内已获批上市的COMT抑制剂包括一代的托卡朋和二代的恩他卡朋。相比以上同类药物，第三代COMT抑制剂奥吡卡朋在有效性和安全性等方面表现出优势。 01 复星引进， 有望国内上市 目前，全球共三种COMT抑制剂上市，国内上市的COMT抑制剂包括托卡朋和恩他卡朋，此外有恩他卡朋与复方左旋多巴组合的恩他卡朋双多巴片获批上市，复星医药引进的奥吡卡朋胶囊已在国内递交上市申请。 表1 COMT抑制剂竞争格局 资料来源：药智数据、药智咨询整理 （1）托卡朋（Tolcapone）由罗氏、Valeant和Meda联合研发，是全球首款获批上市的COMT抑制剂，于1997年8月获EMA批准，之后于1998年1月获FDA批准上市，商品名为Tasmar。托卡朋被收录于《中国帕金森病治疗指南（第四版）》早期帕金森病的症状治疗，对症状波动的治疗被评估为有效，临床可能有用。 值得注意的是，托卡朋具有较强肝毒性，可能导致患者严重的、致命的、急性的肝细胞损害，目前临床已很少使用。 （2）恩他卡朋（Entacapone）由Orion Pharma和诺华联合开发，于1998年9月获EMA批准，之后于1999年10月获得FDA批准上市，商品名分别为Comtess和Comtan。恩他卡朋通过抑制COMT酶减少左旋多巴代谢，增加了脑内可利用的左旋多巴总量，作为标准疗法左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴的辅助疗法，用于治疗标准疗法无法稳定地帕金森病及有开－关波动症状的成年患者。此外有由Orion Pharma开发的卡比多巴/左旋多巴/恩他卡朋组合药物恩他卡朋双多巴片于2003年首次获得FDA批准上市，用于治疗帕金森病，商品名为Stalevo。 恩他卡朋于2009年在中国获批上市，商品名为珂丹，用于帕金森病的辅助治疗，且在同年便被纳入国家医保目录。恩他卡朋上市后销售额逐年上升，药智数据显示，2023年恩他卡朋片国内销售额达到2亿元人民币。 （3）奥吡卡朋是葡萄牙Bial-Portela研发的一款COMT抑制剂，于2016年6月被EMA批准用于帕金森病的辅助治疗。2020年，奥吡卡朋获美国FDA批准上市，作为左旋多巴/卡比多巴的辅助疗法。 2018年，复星医药成员企业万邦医药与Bial-Portela&Ca订立协议，万邦医药将在中国大陆地区独家销售代理奥吡卡朋。2024年11月14日，复星医药和Bial-Portela&Ca公司共同申报的奥吡卡朋胶囊的上市申请获得受理。 02 具有明显优势， 或成为新一轮迭代 帕金森病是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，临床主要表现为震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状。流行病学调查研究显示欧美国家60岁以上帕金森病患病率达到1%，80岁以上超过4%，我国65岁以上人群患病率为1.7%。 帕金森病药物治疗的目标包括达到有效改善症状、避免或降低不良反应、提高工作能力和生活质量，用药坚持“剂量滴定”以避免产生药物急性不良反应，力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则，避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率。目前临床上治疗帕金森病的药物主要包括：复方左旋多巴、多巴胺受体激动剂、MAO-B抑制剂、COMT抑制剂、抗胆碱能药和金刚烷胺。 左旋多巴是治疗帕金森病的标准疗法外源性左旋多巴被人体吸收后进入大脑转化为多巴胺，增强神经元活性，重新达到大脑神经递质的平衡，是帕金森病药物治疗中最有效的对症治疗药物。然而，很大一部分的左旋多巴会被人体外周组织的儿茶酚-O-甲基转移酶（CMOT）催化形成3-氧-甲基多巴，直接在颅脑外周组织起作用，大部分未能成功进入脑内，导致在大多数患者中，随着疾病进展和左旋多巴长期使用会产生运动并发症，包括症状波动和异动症，与左旋多巴的治疗时间相比，高剂量的左旋多巴和长病程对异动症的发生风险影响更大。 儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（COMT抑制剂）主要作用于外周的COMT，通过抑制COMT酶的活性，减少左旋多巴在外周组织代谢为3-O-甲基多巴(3-OMD)，更大程度透过血脑屏障进入大脑，增加患者脑内可利用的左旋多巴的总量，延长和增加左旋多巴的生物利用度，从而延长左旋多巴的作用时间并减少左旋多巴的用量。 目前COMT抑制剂可分为三代药物。第一代COMT抑制剂托卡朋由于其肝毒性目前临床已很少使用；第二代COMT抑制剂恩他卡朋未发现明显的肝毒性，安全性更高，临床使用更多，是目前国内帕金森治疗的常用一线药物；第三代COMT抑制剂奥吡卡朋，其在药代动力学、药效和安全性上相比上一代药物又具备更多优势。 奥吡卡朋对COMT的抑制作用显著且持久。研究显示，奥吡卡朋诱导的S-COMT抑制显示半衰期超过100小时，使其适合每日一次的用药方案；相比恩他卡朋在用药后5～7小时，COMT活性即恢复至基线水平，每日需多次服药。其他研究显示奥吡卡朋在「关期」和「开期」时间、临床/患者总体印象变化、非运动症状等多个帕金森病治疗有效性指标上，相比恩他卡朋表现出明显的优势。 03 结语 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT）抑制剂是目前国内外帕金森病治疗指南明确推荐的辅助治疗药物。目前国内COMT抑制剂市场为第二代药物恩他卡朋占据。第三代COMT抑制剂奥吡卡朋在药代动力学和有效性方面均优于上一代药物，如成功获批上市或将推动国内COMT抑制剂新一轮迭代。 声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 八角 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 如需定制医药咨询服务，请扫描下方二维码咨询！  阅读原文，是受欢迎的文章哦

*仅供医学专业人士阅读参考众所周知，肠道微生物生态失衡与帕金森病之间存在千丝万缕的联系。就在今年3月份，比利时根特大学医院的研究人员，发布了全球首个粪菌移植治疗帕金森病的随机、双盲、安慰剂对照试验数据[1]。研究结果表明，单次粪菌移植就对早期帕金森病患者的运动症状产生了轻度但持久的改善，且安全性良好。不难看出，改善帕金森病患者的肠道菌群，对他们有潜在的益处。然而，让我没想到的是，临床上常用的一种帕金森病治疗药物，竟然不仅有可能会扰乱肠道微生物生态，还有可能导致患者感染。近日，由奥地利维也纳大学Michael Wagner和Fátima C. Pereira，以及美国波士顿大学程继新领衔的研究团队，在著名期刊《自然·微生物学》上发表一篇重要研究成果[2]。他们基于体外研究发现，治疗帕金森病的常用药恩他卡朋竟然能与铁离子形成稳定的复合物，导致培养环境铁耗竭，从而导致肠道微生物组的组成和功能发生剧烈变化。更出人意料的是，恩他卡朋的这种特性，会选择性的促进携带毒力因子和抗菌素耐药基因的大肠杆菌等生长。简单来说，在体外实验中，恩他卡朋一方面破坏肠道微生物生态，另一方面还会促进潜在致病菌的生长。好消息是，研究人员发现，补铁可以消除恩他卡朋的不利影响。▲ 论文首页截图越来越多的研究发现，除了抗生素之外，很多用来治病救人的药物也会影响肠道微生物的组成。在这众多药物中，治疗神经系统疾病或精神疾病的药物，对肠道微生物的影响似乎最大。如果考虑到，已经有大量研究发现肠道微生物与许多精神/神经疾病有关，这些药物影响肠道微生物的现象就让人非常好奇。为了探索神经系统靶向药影响肠道微生物组成的机制，研究人员选择了两个常用药物：恩他卡朋（ENT），一种儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂，通过阻止左旋多巴的降解发挥治疗帕金森病的作用；丁二酸洛沙平（LOX），主要用于治疗精神分裂症。他们分别用生理范围内的低浓度（Low）和高浓度（Hi）两种药物浓度，培养了从六个健康成年人身上采集的粪便样本。从培养结果来看，添加高浓度恩他卡朋（ENT-Hi）对微生物数量的影响最剧烈。▲ 研究流程图不过，在分析微生物的组成之后，他们发现ENT-Hi、LOX-Hi和LOX-Low处理，均导致肠道微生物的组成发生了重大变化。在ENT-Hi处理下，这些变化还伴随着α多样性的变化。具体来看，与对照组相比，ENT-Hi和LOX-Hi处理导致Bacteroides或Clostridium sensu stricto 1的绝对丰度都有所下降。值得注意的是，检测到的许多影响都是药物特异性的，ENT-Hi会降低Anaerostipes、Fusicatenibacter、Ruminococcus torques、Eubacterium hallii、Erysipelotrichaceae UG-003和Roseburia的总丰度，而LOX-Hi则会提高上述微生物的总丰度。此外，一些微生物的数量仅受ENT-Hi的显著影响，例如Escherichia-Shigella（大肠埃氏菌属-志贺氏菌属）和Ruminococcus（瘤胃球菌属）的丰度增加了，而Alistipes、Streptococcus或Blautia等的丰度降低了。随后，通过对起始粪便样本材料元基因组测序，他们共检索到1049个宏基因组组装的基因组（MAGs）。进一步分析结果显示，生理浓度的恩他卡朋和丁二酸洛沙平在短期内对微生物群的组成和丰度有强烈但不同的影响，而且恩他卡朋的影响比洛沙平显著得多。▲ 恩他卡朋（ENT）和丁二酸洛沙平（LOX）对肠菌的影响接下来就是探索上述两种药物对肠菌的具体影响，他们将受激拉曼散射显微成像（SRS）与荧光原位杂交（FISH）相结合，以高通量测定肠道微生物组对糖的反应。研究结果显示，在没有药物的情况下，几乎所有被分析的细胞都能在培养基中检测到活性。添加ENT-Low、LOX-Low或LOX-Hi会显著降低活性细胞的比例，并显著降低单细胞代谢活性。这种降低在LOX-Hi中更为明显，其次是LOX-Low和ENT-Low。简单来说，恩他卡朋（ENT）和丁二酸洛沙平（LOX）显著影响了微生物活性，即使在培养时间较短且未检测到微生物总体丰度受到影响的条件下，也是如此。▲ 恩他卡朋（ENT）和丁二酸洛沙平（LOX）影响肠菌的代谢那这些药物究竟是如何影响肠菌生长的呢？研究人员发现，恩他卡朋（ENT）中有个特殊的结构，具有螯合铁离子的作用。这让恩他卡朋能与铁离子形成稳定的复合物，稳定常数甚至达到了铁螯合剂水平。由于铁是大多数肠道微生物生长所必需的物质，因此，恩他卡朋的铁离子螯合作用或许是关键。在后续的实验中，研究人员证实，已经螯合铁离子的恩他卡朋，不再抑制肠菌的生长。单独补充铁离子也能挽救恩他卡朋对肠菌生长的抑制作用，逆转恩他卡朋对肠菌多样性的影响。▲ 三价铁离子是关键至于恩他卡朋（ENT）为啥会促进大肠杆菌等致病菌的生长，研究人员将注意力放在了铁载体上。之前有研究发现，大肠杆菌等共生和致病肠杆菌能合成和释放铁载体，这些铁载体能与铁离子高亲和力结合，从而增强它们在肠道定植的能力。通过分析在恩他卡朋（ENT）处理条件下富集的大肠杆菌的基因组，研究人员确实发现了铁载体——肠杆菌素。从研究结果来看，肠杆菌素的铁离子螯合能力远强于恩他卡朋。因此，即使在恩他卡朋的存在，肠杆菌素也可以“抢到”铁离子，帮助大肠杆菌等致病菌生存。考虑到能产生铁载体的致病菌一般会具备其他毒性特征，因此研究人员在1049个宏基因组组装的基因组（MAGs）中筛选了毒力因子和抗生素耐药基因。结果发现，虽然肠道微生物来自健康人，但是恩他卡朋仍会促使粪便微生物组中的抗生素耐药和毒力相关基因增加。▲ 恩他卡朋富集致病菌的机制总的来说，Michael Wagner/Fátima C. Pereira/程继新领衔的这项研究表明，生理浓度的恩他卡朋和丁二酸洛沙平会导致微生物群落发生重大变化，抑制许多微生物的生长，同时刺激潜在致病菌的的生长。这一发现提示我们，需要关注恩他卡朋等药物的脱靶效应，因为它们可能会增加患者的感染风险。需要注意的是，这项研究是基于健康志愿者肠菌的体外实验，虽然它明确了恩他卡朋对肠菌的潜在影响及机制，但是这种变化能否在用药的患者体内再现，以及对患者究竟有何影响仍未可知，未来需要进一步的探索。如果这一发现在帕金森病患者体内被进一步证实，那么这些发现有望为减轻恩他卡朋等药物的副作用提供新思路。参考文献：[1].Bruggeman A, Vandendriessche C, Hamerlinck H, et al. Safety and efficacy of faecal microbiota transplantation in patients with mild to moderate Parkinson's disease (GUT-PARFECT): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 2 trial. EClinicalMedicine. 2024;71:102563. doi:10.1016/j.eclinm.2024.102563[2].Pereira FC, Ge X, Kristensen JM, et al. The Parkinson's disease drug entacapone disrupts gut microbiome homoeostasis via iron sequestration. Nat Microbiol. 2024;9(12):3165-3183. doi:10.1038/s41564-024-01853-0本文作者丨BioTalker