Differential Bioactivation Profiles of Different GS-441524 Prodrugs in Cell and Mouse Models: ProTide Prodrugs with High Cell Permeability and Susceptibility to Cathepsin A Are More Efficient in Delivering Antiviral Active Metabolites to the Lung

Article

作者: de Melo Jorge, Daniel Macedo ; Zhu, Hao-Jie ; Zhou, Xingwu ; Hang, Yu-An ; Xiao, Jingcheng ; Frum, Tristan ; Liu, Yueting ; Wang, Xinwen ; Sun, Shuxin ; Li, Jiapeng ; Wang, Weiwen ; Wobus, Christiane E ; Spence, Jason R

We assessed factors that determine the tissue-specific bioactivation of ProTide prodrugs by comparing the disposition and activation of remdesivir (RDV), its methylpropyl and isopropyl ester analogues (MeRDV and IsoRDV, respectively), the oral prodrug GS-621763, and the parent nucleotide GS-441524 (Nuc). RDV and MeRDV yielded more active metabolite remdesivir-triphosphate (RDV-TP) than IsoRDV, GS-621763, and Nuc in human lung cell models due to superior cell permeability and higher susceptivity to cathepsin A. Intravenous administration to mice showed that RDV and MeRDV delivered significantly more RDV-TP to the lung than other compounds. Nevertheless, all four ester prodrugs exhibited very low oral bioavailability (<2%), with Nuc being the predominant metabolite in blood. In conclusion, ProTides prodrugs, such as RDV and MeRDV, are more efficient in delivering active metabolites to the lung than Nuc, driven by high cell permeability and susceptivity to cathepsin A. Optimizing ProTides' ester structures is an effective strategy for enhancing prodrug activation in the lung.

2023-01-15·Birth defects research

Developmental toxicity of remdesivir, an anti‐COVID‐19 drug, is implicated by in vitro assays using morphogenetic embryoid bodies of mouse and human pluripotent stem cells

Article

作者: Kirkwood‐Johnson, Lauren ; Marikawa, Yusuke

Abstract:

Background:

Remdesivir is an antiviral drug approved for the treatment of COVID‐19, whose developmental toxicity remains unclear. More information about the safety of remdesivir is urgently needed for people of childbearing potential, who are affected by the ongoing pandemic. Morphogenetic embryoid bodies (MEBs) are three‐dimensional (3D) aggregates of pluripotent stem cells that recapitulate embryonic body patterning in vitro, and have been used as effective embryo models to detect the developmental toxicity of chemical exposures specifically and sensitively.

Methods:

MEBs were generated from mouse P19C5 and human H9 pluripotent stem cells, and used to examine the effects of remdesivir. The morphological effects were assessed by analyzing the morphometric parameters of MEBs after exposure to varying concentrations of remdesivir. The molecular impact of remdesivir was evaluated by measuring the transcript levels of developmental regulator genes.

Results:

The mouse MEB morphogenesis was impaired by remdesivir at 1–8 μM. Remdesivir affected MEBs in a manner dependent on metabolic conversion, and its potency was higher than GS‐441524 and GS‐621763, presumptive anti‐COVID‐19 drugs that act similarly to remdesivir. The expressions of developmental regulator genes, particularly those involved in axial and somite patterning, were dysregulated by remdesivir. The early stage of MEB development was more vulnerable to remdesivir exposure than the later stage. The morphogenesis and gene expression profiles of human MEBs were also impaired by remdesivir at 1–8 μM.

Conclusions:

Remdesivir impaired mouse and human MEBs at concentrations that are comparable to the therapeutic plasma levels in humans, urging further investigation into the potential impact of remdesivir on developing embryos.

bioRxiv : the preprint server for biology

Therapeutic efficacy of an oral nucleoside analog of remdesivir against SARS-CoV-2 pathogenesis in mice

作者: Moreira, Fernando R ; Montgomery, Stephanie A ; Cihlar, Tomas ; Bilello, John P ; Chun, Kwon ; Schäfer, Alexandra ; Brown, Ariane J ; Barrett, Kimberly T ; Bleier, Blake J ; Murakami, Eisuke ; Baric, Ralph S ; Babusis, Darius ; Martinez, David R ; Feng, Joy Y ; Bannister, Roy ; Subramanian, Raju ; Won, John J ; Du Pont, Venice ; Tang, Jennifer ; Kalla, Rao ; Gully, Kendra L ; Mackman, Richard L ; Sheahan, Timothy P

Abstract:

The COVID-19 pandemic remains uncontrolled despite the rapid rollout of safe and effective SARS-CoV-2 vaccines, underscoring the need to develop highly effective antivirals. In the setting of waning immunity from infection and vaccination, breakthrough infections are becoming increasingly common and treatment options remain limited. Additionally, the emergence of SARS-CoV-2 variants of concern with their potential to escape therapeutic monoclonal antibodies emphasizes the need to develop second-generation oral antivirals targeting highly conserved viral proteins that can be rapidly deployed to outpatients. Here, we demonstrate the in vitro antiviral activity and in vivo therapeutic efficacy of GS-621763, an orally bioavailable prodrug of GS-441524, the parental nucleoside of remdesivir, which targets the highly conserved RNA-dependent RNA polymerase. GS-621763 exhibited significant antiviral activity in lung cell lines and two different human primary lung cell culture systems. The dose-proportional pharmacokinetic profile observed after oral administration of GS-621763 translated to dose-dependent antiviral activity in mice infected with SARS-CoV-2. Therapeutic GS-621763 significantly reduced viral load, lung pathology, and improved pulmonary function in COVID-19 mouse model. A direct comparison of GS-621763 with molnupiravir, an oral nucleoside analog antiviral currently in human clinical trial, proved both drugs to be similarly efficacious. These data demonstrate that therapy with oral prodrugs of remdesivir can significantly improve outcomes in SARS-CoV-2 infected mice. Thus, GS-621763 supports the exploration of GS-441524 oral prodrugs for the treatment of COVID-19 in humans.

项与 GS-621763 相关的新闻（医药）

2023-01-14

·药渡Daily

P药无缘医保，M药上市开售，国内新冠口服药的博弈，才刚刚开始……

备受关注的新冠口服药，在国内似乎将迎来关键变局。1月8日，国家医保局公布了新冠治疗药品参与2022年医保药品目录谈判有关情况：阿兹夫定片、清肺排毒颗粒谈判成功，而备受关注的Paxlovid（俗称P药），因生产企业辉瑞投资有限公司报价高未能成功。不过虽然Paxlovid未能通过谈判纳入医保目录，但根据近期国家医保局政策，《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》中的所有治疗性药物，包括Paxlovid、阿兹夫定、莫诺拉韦等，医保都将临时性支付到2023年3月31日。01辉瑞保持高姿态国内降价呼声高去年2月，辉瑞的Paxlovid在国内获批上市，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。作为国内首款获批上市的新冠口服药，Paxlovid由两种抗病毒药物Nirmatrelvir（奈玛特韦）和Ritonavir（利托那韦）组合而成，其中Nirmatrelvir是一种新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂，能通过阻断新冠病毒3CL蛋白酶的活性，破坏新冠病毒的后续RNA复制过程；另一种成分Ritonavir则可以减缓奈玛特韦在人体内的分解，让其更长时间保持活性。2021年11月，辉瑞公布的Paxlovid II/III期研究中期分析结果显示，在发病5天以内的轻、中型且伴有进展为重症高风险因素的成年患者中，出现症状后3天或5天内服用Paxlovid，可显著降低新冠相关住院或死亡风险高达89%和88%。来源：首都医科大学附属北京地坛医院显著的临床疗效为辉瑞带来了真金白银。2022年前三季度，Paxlovid为辉瑞带来了171亿美元的销售额。截至今年1月6日，澳大利亚、欧盟、法国、德国、意大利、日本、新西兰等国家已经向辉瑞订购大约4818.7万疗程的Paxlovid。在国内，新冠疫情乙类乙管后，Paxlovid需求爆增，有些黄牛已经将价格炒到了数万元，这也成为Paxlovid保持高姿态的底气。去年Paxlovid以2300元/盒的价格在国内被临时纳入医保，国谈前夕下调至1890元/盒（30粒）后，辉瑞再也不愿意降价。在1月9日的摩根大通医疗保健会议上，辉瑞CEO艾伯乐（Bourla）称，中国希望的价格比辉瑞卖给大多数中低收入国家的价格还要低。中国是全球第二大经济体，价格不能比卖给萨尔瓦多还要低。萨尔瓦多是中南美洲国家，该国2021年GDP世界排名是101位，排在尼泊尔、柬埔寨等国之后。辉瑞CEO以这样一个小国为例，无非是想说中国应当为Paxlovid支付高价。目前，国内对Paxlovid降价的呼声很高。1月10日上午，上海市政协委员、仁济医院党委书记郑军华呼吁Paxlovid降价，他认为医药的发展主要是治病救人，在商业利益与治病救人之间，企业应当更关注患者的需求。那么，除了Paxlovid，国内新冠口服药还有哪些选择？02国内已获批三款新冠口服药Molnupiravir已开售在国内，除了Paxlovid外，还有真实生物的阿兹夫定（Azvudine）和默沙东的莫诺拉韦（Molnupiravir，俗称M药）。其中阿兹夫定已作为第九版新冠诊疗方案药品而被临时性纳入医保支付范围，定价为270元/瓶。MolnupiravirMolnupiravir于2022年12月30日获NMPA附条件批准，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度COVID-19患者，例如伴有高龄、肥胖或超重、慢性肾脏疾病、糖尿病等重症高风险因素的患者。作为一种口服核苷类似物，Molnupiravir主要通过靶向于RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)起作用。它在体内经代谢和磷酸化过程，形成活性形式NHC-TP（β-D-N4-羟基胞苷三磷酸）。NHC-TP为核糖核苷酸（组成RNA的基本单元）类似物，在病毒复制时取代正常的核糖核苷酸，进而诱导错误突变的产生，抑制新冠病毒的复制。临床研究显示，对于没有接种新冠疫苗的感染者，在感染早期服用Molnupiravir，能够将住院或死亡风险降低约50%。同时，研究发现Molnupiravir能够将新冠相关急症治疗风险降低34%。2021年11月，Molnupiravir获英国药品和健康产品管理局批准，用于治疗轻至中度COVID-19成人患者，且这些患者至少具有一项发展为重症的风险因素。Molnupiravir成为全球首个获批的口服抗新冠病毒药物。虽然Molnupiravir的故事以高光开头，但因疗效略逊一筹，最终销售额屈居于Paxlovid之下。2023年1月10日，天津医药采购中心发布《新冠治疗药品莫诺拉韦胶囊首发报价公示》，称一瓶40粒的Molnupiravir首发报价是1500 元。此次以低于Paxlovid的价格（1890元/盒）进入中国市场，Molnupiravir或许能扭转竞争颓势。目前，Molnupiravir在国内正式上市销售，主要通过医疗机构渠道进行配药销售。国药集团已与默沙东展开Molnupiravir的生产技术许可谈判，以便国药集团未来可以在中国境内生产和供应该药物。阿兹夫定再来看阿兹夫定，这是中国首个具有完全自主知识产权的口服小分子新冠病毒感染治疗药物。今年1月6日，阿兹夫定再次被纳入第十版《新型冠状病毒感染诊疗方案》。1月9日，上海复星公益基金会联合上海复星医药(集团)股份有限公司及河南真实生物科技有限公司宣布向中国农村地区捐赠价值1亿元人民币的阿兹夫定。这批药品将分阶段捐赠至中西部农村地区，覆盖180个县。Ensitrelvir除了阿兹夫定和Molnupiravir外，日本盐野义的抗新冠感染治疗药物Ensitrelvir，虽尚未在国内获批上市，但其在国内的商业化已在积极推进。2022年12月29日，中国生物制药发布公告称，旗下子公司正大天晴药业集团有限公司与平安盐野义有限公司签订Ensitrelvir中国大陆地区的推广协议，合作期限为5年。新冠口服药的陆续获批，意味着国内新冠口服药市场的窗口期正在缩短，未来将会有更多的新冠口服药与Paxlovid抢夺市场。03国产新冠口服药蓄势待发博弈开始目前，国内新冠口服药入局者众多，进度最快的3款分别是先声药业的SIM0417、前沿生物的福布特韦以及众生药业的RAY1216。此外，君实生物、远大医药、齐鲁制药、云顶新耀、石药集团、广生堂等均有产品处于临床阶段。SIM0417先声药业的SIM0417为先声药业与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所联合开发的3CL靶点新冠治疗口服药。2022年3月，SIM0417通过特别审批程序获得临床批件；12月16日，该项目III期临床已完成全部1208例患者入组，进度处于国内3CL靶点药物临床研发第一位，预计最快于2023年2月上市。福布特韦前沿生物的福布特韦（FB2001）是前沿生物与中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所合作开发的一款抗新冠病毒小分子3CL蛋白酶抑制剂。它有两种剂型，分别为注射用和雾化吸入用，前者拟治疗新冠病毒感染住院患者，后者则针对轻型、普通型新冠病毒感染患者，当前均已在开展 II/III 期临床试验。RAY1216众生药业的RAY1216是众生药业自主开发的一款口服3CL蛋白酶抑制剂。RAY1216在野生株、阿尔法、贝塔、德尔塔、奥密克戎等多种新冠病毒感染的细胞模型中，均可有效抑制新冠病毒复制，展现了广谱抗新冠病毒的能力。1月2日，众生药业宣布RAY1216用于新冠感染者轻型和普通型的 III期临床研究已经按临床方案要求完成全部病例数入组。VV116君实生物的VV116是中科院上海药物研究所、武汉病毒研究所和君实科技等团队开发的口服小分子药物。VV116是从GS-441524及其衍生物GS-621763改造而来。2022年12月29日，君实在NEJM杂志上发表了VV116与辉瑞Paxlovid的“头对头”III期临床试验。结果表明，对于有高危因素的轻中度Covid-19成人患者，在至持续临床康复时间方面，国产VV116非劣于Paxlovid（4天 vs 5天；风险比，1.17；95% CI，1.02~1.36），且不良事件更少。来源：参考5自1月9日开始，VV116在上海7家医院以“同情用药”的形式用于治疗新冠患者。不过关于VV116何时上市的问题，国家监管部门认为还需要更多的数据支持。GST-HG171广生堂的新冠口服小分子创新药GST-HG171（泰阿特韦，泰中定），是由广生堂和药明康德合作开发的，属于高活性、高选择性的口服3CL蛋白酶抑制剂。1月9日，广生堂发布了泰阿特韦完成并获得研究者发起的临床研究（IIT）总结报告。结果显示新冠患者核酸转阴时间明显优于阳性对照Paxlovid及安慰剂对照，同时安全性和耐受性良好。来源：广生堂公告这一消息被市场解读为“泰阿特韦效果优于辉瑞Paxlovid”。受此影响，1月10日，广生堂股价迎来大涨，一度涨幅超10%。不过值得注意的是，广生堂并未提及该药对基础病患者及重症患者的治疗效果，而是巧妙地用转阴时间对比辉瑞的Paxlovid。而且这项研究仅仅在61例新冠患者中开展，只能算是非常初步的探索。泰阿特韦距离获批上市还有很长的路要走。这一波股价波动，也充分说明了市场对疗效显著的新冠口服药的渴望。现阶段，对于国产新冠口服药来说，时间非常珍贵。后续随着越来越多的新冠口服药上市，获批标准将会越来越严格。同时，这次医保谈判也让我们看到，在医药界，只有中国突破技术瓶颈，研发出自己的创新药，外企巨头才有大幅降价的可能。因此，未来一年开发出药效确切、副作用少的国产新冠口服药，是当务之急。参考来源https://www.cnbc.com/2023/01/10/pfizer-ceo-says-there-will-be-no-generic-paxlovid-for-china.html；https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-oral-antiviral-treatment-covid-19；https://www-merck-com.libproxy1.nus.edu.sg/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/；《里程碑！抗新冠候选创新药先诺欣™（SIM0417）完成全部患者入组》，先声药业，2022-12-18；https://www-nejm-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822.往期推荐后疫情时代，仿转创“模范生”先声药业即将全面起势国产抗新药药物临床进展“扎堆”汇报，涉及君实、科兴、众生3家企业👇关注药渡数据媒体矩阵

上市批准申请上市临床3期临床结果并购

2023-01-03

·药智网

新冠口服药VV116登上NEJM的背后

近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表一项中国非劣效性3期随机对照临床试验，其结果表明：与抗病毒药物Paxlovid相比，服用VV116的患者副作用要少，约有67%报告了副作用，而服用Paxlovid的人报告了77%。其实，关于VV116的三期临床试验，业界有很多质疑，比如主要终点为何设置为“临床恢复”而不是“预防重症及死亡”。中日友好医院副院长曹彬在12月29日撰文指出初始临床主要终点设置了转重和症状恢复时间。研究团队为了抢时间，妥协了部分严谨性，包括未开展双盲设计。有业界专业人士戏称：“我和刘翔20秒内都能完成百米的非劣比较没有意义，这个临床设计策略存在严重失策。其一，Paxlovid共完成三个三期，除了以转重、死亡率为主要指标的研究成功外，预防性研究和以症状改善为终点的三期临床均失败了；VV116在参比这个失败的背景下和之头对头的非劣比较就人为加大了注册风险（可能他们也在重新做了），其实与安慰剂做优效更好些；目前全球以所有症状消失时间为临床主要观察指标的新冠治疗药物，只有盐野义的恩昔特韦成功了。其二，受试者选择不是72小时之内，拖延越久越增加偏倚，入组是好入了，结局不好说了。”从试验过程文件，可以发现VV116临床试验最终放弃了双终点，仅保留了症状缓解时间这一个临床终点。可能是由于研究团队在试验执行过程中发现奥密克戎毒株致病性下降，导致重症事件发生概率极低。也正如预期，结果表明两组进展为重型的受试者人数为0。在安全性方面，VV116比Paxlovid的安全性顾虑更少。VV116组的不良反应发生率低于Paxlovid组。由于Paxlovid与多种药物存在相互作用，而VV116不会抑制或诱导主要药物代谢酶，或者抑制主要药物转运蛋白，因此与合并用药发生相互作用可能性小。我们来看一下VV116的设计思路和阻断新冠病毒复制的机理，进一步了解这款药的特点。VV116（JT001）是中科院上海医学研究所、武汉病毒研究所和君实科技等团队开发的口服小分子药物。VV116是从GS-441524及其衍生物GS-621763改造而来。区别于靶向肝脏的瑞德西韦磷酯酰胺前药设计，VV116为三异丁酸酯前药结构，将母体核苷碱基部分C7位的氢进行氘代替换（也起到了突破专利的作用），以氢溴酸盐形式成药。图1 母体GS441624，衍生物瑞德西韦（RDV）和GS-621763的化学结构和抗病毒活性数据图片来源：参考资料2改造后的VV116具有很高口服生物利用度，口服吸收后，可在体内组织广泛分布。虽然和FDA批准的瑞德西韦同属于GS441524的核苷类似物的前药（Prodrug），但与需静脉注射的瑞德西韦相比，VV116可以口服给药，具有良好的口服生物利用度。此外临床数据显示VV116表现出更好的体外抗病毒活性和选择性。VV116于去年12月获准在乌兹别克斯坦紧急使用。在3期临床试验中，VV116与Paxlovid相比在“至持续临床恢复的时间”达到非劣效，且VV116组比Paxlovid组的中位恢复时间更短，VV116组为4天，Paxlovid组为5天。但发现感染5天后再吃几乎没有效果。除此之外，VV116的价格在乌兹别克斯坦为185美元（约合人民币1275元），国内售价据悉定在600至1000元，约为另外两款口服治疗药物Paxrovid（京东价格2980元/盒）和莫纳皮拉韦（Molnupiravir欧美售价每盒700美元约和人民币4700元）的三分之一。目前，我国批准使用的Paxrovid和molnupiravir药物机理也都是抑制病毒在体内复制，防止病毒增殖的抗病毒药物。在临床试验中，当在症状出现后4天内给予Paxrovid时，住院和死亡的概率降低了89%，即使在5天内给予，该比率仍高达85%。Molnupiravir公布的临床结果显示，在症状出现后5天内给药可使住院率和死亡率降低50%，但在最终的临床分析中该效果降为30%。由于VV116和瑞德西韦的药物机理都是通过阻断病毒遗传物质RNA的复制来抑制病毒复制的机制。瑞德西韦于2020年10月被美国FDA正式批准用于治疗住院的感染新冠病毒的重症患者，此后适用范围扩大至症状较轻的患者。FDA还宣布将瑞德西韦的使用范围扩大到儿科患者和28天或以上且体重至少3公斤的婴儿。瑞德西韦成为第一个可用于12岁以下儿童和婴儿的治疗药物侧面体现出药物的安全性较高。VV116和瑞德西韦一样最初以非活性形式存在。因此，下图中所示的过程说明VV116从其非活性形式转变成其活性形式（三磷酸化的VV116）的步骤顺序。图2 VV116体内代谢为活性化合物的过程图片来源：参考资料10此后，三磷酸化的VV116通过与其天然的三磷酸腺苷（ATP）竞争而抑制病毒RNA聚合酶。在病毒RNA拷贝的合成过程中，通过与RNA模板另一核苷酸中的尿嘧啶碱基配对，添加了三磷酸化的VV116导致病毒子链合成的终止。这是VV-116抑制新冠毒复制而又不损害宿主细胞的能力的机制。图3 基于母体药物设计的两款口服新冠病毒阻断剂的药物结构图片来源：网络整理瑞德西韦的开发者Gilead公司也在积极研发口服剂型的新药，比如有报道称用于治疗高风险患者的口服GS441524衍生物Obeldesivir(GS-5245)正在进行3期临床试验。与母体核苷GS-441524的口服给药相比，GS-5245显示出更高的口服生物利用度。这也侧面证明了VV116的确有更好的口服生物利用度。除了VV116，目前国内在研的新冠口服药整理如下：其中先声药业与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所联合开发的SIM0417，预计最快于2023年2月上市。在笔者整理VV116相关资料的时候看到这则新闻：当徐华强教授本月病倒并检测出新冠病毒呈阳性时，他服用了自己发明的药片。Paxlovid是美国主要的口服抗病毒药物，在中国供不应求（笔者尝试为89岁奶奶在线购买失败，其他途径购买目前在4000元一盒）。但是，中国科学院著名的生物化学家徐教授在2021年帮助设计了自己的药物，并且作为该药物的发明者，即使在进行临床试验时也可以合法服用。他的症状减轻了，而且他并不孤单。在《新英格兰医学杂志》上的一项822名患者的临床试验中，抗病毒药物VV116在缓解患者症状方面似乎与Paxlovid一样有效。服用VV116的新诊断患者在中位4天后康复，而Paxlovid为5天，但专家警告说，该研究的规模还不足以说一个比另一个更好。该药物由上海君实和苏州旺山旺水等机构共同开发。可以确定的是，这些结果可能会为疫情中的患者和医生提供一种新工具，帮助他们努力遏制迅速蔓延的疫情，同时最终为世界的武器库增加另一种抗病毒药物。“我希望这些结果的公布能更快地获得批准，”徐教授在接受采访时说。图4 上海药物研究所研究员徐华强在采访中回忆道：华良离世的当天上午，还在参加抗新冠病毒候选新药VV116会议图片来源：自然子刊论文参考资料2歌曲《孤勇者》的歌词唱到：都是勇敢的/你额头的伤口/你的不同你犯的错/都不必隐藏。虽然新冠药物研发充满坎坷，但依然期待2023年，可以看到更多安全有效的新冠药物研发成功。图5 国内在研新冠口服药物图片来源：参考资料4在此，特别缅怀被病毒夺去生命的患者，他们也许是我们的亲人，也许是普通的眼科医生，也许是药物所不停奔波的院士，也许是倒在一线的护士……站在国内外前辈们的肩膀上，让我们一起努力，期待下一款新冠良药，源自中国，走向世界。参考资料：1.VV116发表在《新英格兰医学杂志》的论文https://www-nejm-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home2.GS441524口服前药可预防小鼠的新冠发病机制论文https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/scitranslmed.abm34103.VV116的临床一期数据分析《药理学报》的论文https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41401-022-00895-64.当新冠治疗药物的光环褪去https://mp.weixin.qq.com/s/v7KPa0VrxvjLYHI8yI96gA5.GS-441524、瑞德西韦和GS-5245的部分说明https://medium.com/victoriacyanide/a-partial-account-behind-gs-441524-remdesivir-and-gs-5245-8fe5c7a1849b6.阿司匹林42195米医生的新冠问答https://weibo.com/u/63354287897.梅奥诊所的新冠有效药物列表https://www.mayoclinic.org/zh-hans/diseases-conditions/coronavirus/expert-answers/coronavirus-drugs/faq-204856278.瑞德西韦的发明https://mp.weixin.qq.com/s/SuOYQDrLncVa7Gs31Sahyw9.追忆“拼命三郎”蒋华良院士https://finance.sina.com.cn/jjxw/2022-12-24/doc-imxxuyqt1460774.shtml10.抗疫的最后一块拼图新冠口服药物（他山之石VS国产之光）https://news.yaozh.com/archive/37130.html11.VV116临床3期结果发表，丁健、曹彬点评https://mp.weixin.qq.com/s/Zpv-milUfJBa62i8VW28yg声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）— Tips —长按/扫码入读者群交流投稿请联系：马老师电话/微信：18323856316邮箱：maxuelian@yaozh.com 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

临床3期申请上市

2021-09-15

·Endpoints

Covid-19 roundup: Gilead touts preclinical promise for oral remdesivir; Roche prepares for virus to become endemic

With remdesivir still standing as the only antiviral approved to treat Covid-19, Gilead has been exploring new ways to expand its use. Now its researchers, in collaboration with a team from the University of Carolina in Chapel Hill, have come up with preclinical results backing up an oral candidate. And they have their sights set beyond Covid-19. GS-621763, a prodrug of the parental nucleoside of remdesivir, appeared promising in both in vitro experiments in cell cultures and in vivo experiments involving mice. Notably, the scientists also compared GS-621763 against Merck’s molnupiravir, another oral nucleoside analog antiviral currently being tested in humans, and found both drugs to be “similarly efficacious.” They started the paper, posted on bioRxiv, by noting that lagging vaccination rates, coupled with waning immunity and breakthrough infections by SARS-CoV-2 variants, highlight the need for second-generation treatments — but therapeutic options are limited. The ones that are available, such as remdesivir and the monoclonal antibodies, largely have to be infused intravenously, hindering widespread use, not to mention that some antibodies are showing signs of diminished efficacy against variants. By targeting a highly conserved RNA-dependent RNA polymerase, GS-621763 is touted as an alternative candidate that can fight through all those mutations. Across studies, it showed “significant antiviral activity in lung cell lines and two different human primary lung cell culture systems” and triggered “dose-dependent antiviral activity in mice infected with SARS-CoV-2” with regards to viral load, lung pathology and pulmonary function, they reported in a preprint. Gilead has also proposed the option of intranasal delivery, with trials for an inhaled formulation of remdesivir underway. “Next-generation oral coronavirus (CoV) antivirals, if widely disseminated and given early in infection, could curtail the duration of disease, reduce long-term sequelae of COVID-19, minimize household transmissions, and lessen hospitalizations, thus having a broad impact on public health,” they wrote. The goal, though, is not just to fight Covid-19, but any other coronavirus that emerges in the years to come. Roche doesn’t see Covid-19 going away any time soon, if ever. That’s why the pharma giant will keep working on treatments and diagnostics against the coronavirus, said Barry Clinch, global head of infectious disease clinical development, on a conference call with analysts, per Bloomberg . On top of making Covid-19 diagnostics and helping Regeneron manufacture its antibody cocktail, Roche is also developing an antiviral to tackle the infection. The way Roche sees it, the disease will most likely become seasonal and endemic, with 200 million to 500 million new infections each year — not just another common cold. While the virus will “become easier to manage over time,” it will still call for management, Clinch was quoted as saying, representing a middle ground between the best-case scenario of it disappearing and a worst-case scenario of it becoming unpredictable due to constant mutations. For a look at all Endpoints News coronavirus stories, check out our special news channel .

合作抗体疫苗

100 项与 GS-621763 相关的药物交易

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