关注并星标CPHI制药在线2025年AACR大会上，ADC（抗体药物偶联物）再次成为全球癌症研究的焦点。在这场国际顶级学术舞台上，中国药企以近三分之二的项目，强势占据半壁江山——从CDH17、FGFR2b等新靶点，到双抗、双毒素等前沿技术，国产ADC正从“跟随者”迈向“定义者”。辉瑞、阿斯利康等跨国巨头亦不甘示弱，重金押注ADC赛道。中国创新药如何在靶点、技术与商业化的多维战争中突围？ 01靶点新赛道 （一）HER2之后，路在何方？在ADC药物研发的版图中，HER2靶点无疑是最早被广泛关注且成果丰硕的领域。自第一款HER2ADC药物获批以来，众多药企纷纷布局，试图在这一赛道分得一杯羹。截至目前，已有多款HER2ADC药物上市，如恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗等，这些药物在HER2阳性肿瘤治疗中展现出显著疗效，极大地改变了临床治疗格局。然而，随着越来越多产品的涌入，HER2靶点ADC市场竞争愈发激烈，后来者想要突出重围变得异常艰难。一方面，头部产品凭借先发优势和卓越疗效，已在市场上占据了较大份额，建立起了较高的品牌壁垒；另一方面，相似的作用机制和靶点，使得新研发的HER2ADC药物很难在疗效和安全性上实现质的突破，同质化竞争严重。在这样的背景下，寻找新的靶点成为国产ADC破局的关键所在。新靶点的探索不仅能够避免与国际药企在热门靶点上的正面竞争，还能挖掘未被满足的临床需求，为癌症患者带来更多治疗选择，开辟国产ADC研发的新赛道。（二）CDH17：“中国特色”癌种新希望CDH17，作为钙粘连蛋白家族的重要成员，在肿瘤领域逐渐崭露头角。它主要在胃肠道组织中表达，而在胃癌、肝癌、结直肠癌等消化系统肿瘤中呈现高表达状态，这一特性使其成为极具潜力的肿瘤治疗靶点。尤其对于中国这样的消化道肿瘤高发国家，CDH17靶点的ADC药物研发具有重要的临床意义和战略价值。先声药业、宜联生物等国内药企敏锐地捕捉到了这一机遇，积极布局CDH17ADC药物研发。从临床前数据来看，这些产品展现出了令人期待的潜力。宜联生物的YL217采用新一代肿瘤微环境可激活的新型毒素连接子平台技术（T-MALIN®）开发而成，在CDH17表达水平从低到高的细胞系和人源异种移植小鼠模型中，均表现出优异的肿瘤消退效果和良好的耐受性。猴体内药代动力学研究显示，YL217高度稳定，在血液循环中释放的有效载荷不到0.1%（摩尔比），这一数据不仅证明了其安全性，也为其临床应用提供了坚实的基础。先声药业的相关产品也在临床前研究中表现出对CDH17阳性肿瘤细胞的高特异性结合和杀伤能力，有望为胃癌、肝癌等患者带来新的治疗希望。这些研究结果表明，CDH17ADC药物针对“中国特色”高发癌种具有独特优势，能够更精准地靶向肿瘤细胞，提高治疗效果，同时减少对正常组织的损伤。（三）FGFR2b：优化之路FGFR2b是上皮来源组织中表达的一种跨膜酪氨酸激酶受体，其信号通路失调与多种癌症的发生和进展密切相关，如乳腺癌、胃癌等。针对FGFR2b靶点开发ADC药物，理论上能够有效阻断肿瘤细胞的增殖和转移信号，从而达到治疗肿瘤的目的。然而，传统FGFR靶点药物在临床应用中面临着严重的副作用问题，如角膜毒性等，这在一定程度上限制了其进一步发展。百济神州、华东医药等国内药企在FGFR2bADC药物研发过程中，通过优化抗体骨架，成功解决了这一难题。以百济神州的BG-C137为例，该产品采用了差异化的抗体骨架，搭载拓扑异构酶抑制剂作为有效载荷，DAR值为8。独特的设计使得BG-C137不仅具有强大旁观者效应，可解决肿瘤异质性问题，同时配体阻断作用较弱，不会产生靶向角膜毒性。目前，BG-C137正在开展治疗实体瘤的I期临床实验，初步数据显示其在乳腺癌、胃癌等肿瘤模型中具有良好的治疗效果和安全性，为FGFR2bADC药物的临床应用开辟了新路径。华东医药的相关产品也在通过结构优化和工艺改进，提高药物的特异性和安全性，降低副作用风险。这些企业的探索和创新，不仅为FGFR2bADC药物的发展提供了宝贵经验，也为乳腺癌、胃癌等患者带来了更安全、有效的治疗选择。 02技术革新：重塑ADC格局（一）双抗ADC：1+1>2的奥秘传统ADC药物通过单克隆抗体将细胞毒性药物靶向递送至肿瘤细胞，实现对肿瘤的精准打击。然而，随着研究的深入和临床应用的推广，传统ADC在面对肿瘤异质性和耐药性等问题时，逐渐暴露出一些局限性。肿瘤细胞的异质性使得单一靶点的ADC难以覆盖所有肿瘤细胞，导致部分肿瘤细胞逃逸治疗；而长期使用ADC药物会诱导肿瘤细胞产生耐药机制，降低治疗效果。双抗ADC的出现，为解决这些问题提供了新的思路。从作用机制上看，双抗ADC的双靶点特性能够增强对肿瘤细胞的特异性识别和结合能力，提高肿瘤细胞对药物的摄取效率。以恒瑞医药的EGFR/c-Met双抗ADC为例，该产品能够同时阻断EGFR和c-Met这两条与肿瘤发生发展密切相关的信号通路，发挥协同抗肿瘤作用。EGFR信号通路在多种肿瘤细胞中过度激活，促进肿瘤细胞的增殖、存活和转移；c-Met信号通路则与肿瘤细胞的侵袭、转移和耐药密切相关。通过同时靶向这两个靶点，恒瑞的双抗ADC能够更全面地抑制肿瘤细胞的生长和扩散，提高治疗效果。信达生物的TROP-2/PD-L1双抗ADC同样展现出了强大的协同效应。TROP-2在多种实体瘤中高表达，是ADC药物的重要靶点之一；PD-L1则是免疫检查点蛋白，在肿瘤细胞和肿瘤微环境中的免疫细胞上表达，通过与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞的活性，从而帮助肿瘤细胞逃避机体的免疫监视。信达生物的TROP-2/PD-L1双抗ADC巧妙地将TROP-2介导的肿瘤杀伤与PD-L1免疫检查点阻断功能整合在一个分子中，不仅能够直接杀伤肿瘤细胞，还能激活机体的免疫系统，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。（二）双毒素ADC：双重打击，双倍疗效？双毒素ADC作为ADC技术领域的又一创新突破，近年来吸引了众多科研人员和药企的关注。其作用机制是在同一抗体上偶联两种不同作用机制的细胞毒性药物，通过双毒素的协同作用，实现对肿瘤细胞的多维度、协同化杀伤。这种独特的设计理念旨在克服单毒素ADC在治疗过程中可能出现的耐药问题，提高药物的疗效和持久性。康弘药业的KH815是全球进展最快的双毒素ADC之一， KH815以TROP2抗体hRS7为骨架，搭载了拓扑异构酶1抑制剂和RNA聚合酶II抑制剂两种有效载荷。拓扑异构酶1抑制剂能够抑制肿瘤细胞DNA的合成和修复，导致DNA断裂，从而阻止肿瘤细胞的增殖；RNA聚合酶II抑制剂则主要作用于肿瘤细胞的RNA合成过程，抑制mRNA的转录，进而阻断肿瘤细胞蛋白质的合成，从源头上抑制肿瘤细胞的生长和存活。这两种毒素作用于肿瘤细胞的不同生物过程，形成了强大的协同效应。在体外药效研究中，KH815对TROP2不同表达水平的肿瘤细胞，均具有纳摩尔级别的杀伤活性，展现出了强大的肿瘤杀伤能力。体内药效研究进一步证实了其卓越的疗效，在多个瘤种的CDX模型和PDX模型中，KH815均表现出剂量依赖的抑制肿瘤生长作用，并且在多个喜树碱类ADC耐药的CDX和PDX模型中显示出抗肿瘤作用。这一结果表明，KH815不仅能够有效治疗TROP2阳性肿瘤，还能够克服传统单毒素ADC可能出现的耐药问题，为肿瘤患者提供了更有效的治疗选择。03MNC的ADC棋局在ADC药物研发的国际舞台上，跨国药企（MNC）凭借其雄厚的资金实力、先进的技术平台和丰富的研发经验，一直占据着重要地位。辉瑞和阿斯利康作为全球制药巨头，在ADC领域的布局和研发进展备受关注，他们的一举一动都深刻影响着ADC市场的格局和发展趋势。辉瑞在ADC领域的战略布局堪称大刀阔斧。2023年，辉瑞以430亿美元的巨额资金收购了Seagen，这一举措震惊了整个医药行业。Seagen作为ADC领域的先驱企业，拥有深厚的技术底蕴和丰富的产品管线，其多款ADC产品已获批上市，在市场上取得了显著的商业成功。通过此次收购，辉瑞一举获得了Seagen的ADC技术平台和多个临床阶段的产品，迅速扩充了自身在ADC领域的实力，成为拥有最多已上市ADC产品的企业。 在收购Seagen后，辉瑞并未停下脚步，继续积极布局ADC研发。2025年AACR年会上，辉瑞展示了从诺纳生物引进的HBM9033（MSLNADC）的临床前数据，引发了广泛关注。HBM9033是一款靶向人间皮素（MSLN）的ADC，由人源IgG1单抗与新型拓扑异构酶1抑制剂偶联而成，平均DAR值为8。临床前研究表明，HBM9033在多种肿瘤细胞系和患者来源的异种移植模型中表现出色，展现出了强大的抗肿瘤活性和良好的安全性。在卵巢癌、肺癌和结直肠癌等模型中，HBM9033的疗效优于有效载荷为DM4的基准ADC；在由混合MSLN阳性和MSLN阴性细胞组成的异源异种移植模型中，HBM9033也表现出了更高的旁观者活性，能够更有效地杀伤肿瘤细胞。这些数据充分展示了HBM9033的潜力，有望成为治疗实体瘤的有力武器。阿斯利康在ADC领域同样表现出色，其与第一三共合作开发的德曲妥珠单抗（T-DXd）已在多个国家和地区获批上市，成为HER2阳性肿瘤治疗的重要药物。近年来，阿斯利康加大了在自研ADC产品上的投入和研发力度，取得了一系列重要进展。2025年AACR年会上，阿斯利康首次公布了AZD0516的临床前数据。AZD0516是全球唯一在研（处于积极状态）的靶向六跨膜前列腺上皮抗原2（STEAP2）的ADC，通过可裂解连接子将STEAP2单抗与拓扑异构酶1抑制剂依沙替康偶联而成。体外实验显示，AZD0516半抑制浓度（IC50）在低nM（摩尔浓度）范围，且可诱导单链和双链DNA断裂，表明其具有强大的肿瘤杀伤能力。小鼠血浆药代动力学数据表明，该产品连接子-有效载荷结合对抗体清除的影响极小，同时可以保持较高的血浆稳定性，这为其在体内的有效作用提供了保障。在前列腺癌细胞系和患者来源的异种移植模型中，AZD0516单药治疗可获得持续的肿瘤缓解，展现出了良好的治疗效果和应用前景。04思考国产ADC因新靶点出现迎来发展机遇，但众多药企涌入导致靶点扎堆问题日益凸显，成为行业发展潜在隐患。以CDH17和FGFR2b靶点为例，证实有针对“中国特色”高发癌种潜力后，吸引大量药企布局，相关项目数量急剧增加。靶点扎堆极可能重演HER2靶点的内卷困境，大量企业集中同一靶点研发，会造成研发资源浪费，加剧市场竞争。多个产品相近时间入市，市场饱和度迅速提高、产品同质化严重，企业需投入更多资金精力竞争，易导致研发成本失控、利润空间压缩，部分企业甚至被迫退出市场，造成资源浪费和行业不稳定。为避免困境，药企选靶点应更理性谨慎，充分评估临床价值、市场潜力和竞争态势，加强基础研究，挖掘潜在靶点，合理研发布局，推动ADC行业健康发展。临床转化中，疗效和安全性是关键，需大规模、多中心临床试验验证。临床前研究条件理想，动物模型无法完全模拟人类疾病的复杂与个体差异，真实临床环境下患者因素多样，会导致药物疗效和安全性出现差异，药物长期安全性也需重点关注。国内药企在ADC药物商业生态构建上，和国际巨头第一三共比有短板。第一三共围绕德曲妥珠单抗（T-DXd）打造“ADC+联用”生态系统，探索其与多种药物的联合疗法，在临床研究中展现协同增效抗肿瘤作用，拓展市场空间；还布局伴随诊断，开发精准试剂筛选适合患者，助力产品商业化。反观国内药企，联合疗法和伴随诊断布局滞后，研发时多关注药物本身，对联合疗法探索不深入、缺规划，部分药企没意识到伴随诊断重要性，或因技术、资金受限未开展相关工作，导致商业化中难以发挥产品优势，竞争力弱。为补齐短板，国内药企要加大在联合疗法和伴随诊断领域的投入布局。联合疗法上，加强与其他药企、科研机构合作，开展多中心前瞻性试验，探索协同机制和最佳方案，积极参与国际合作；伴随诊断方面，与专业诊断公司合作，同步研发和上市精准诊断产品，完善商业生态，提升竞争力05结语AACR2025见证了中国ADC从“量变”到“质变”的跨越——靶点创新、技术突破、国际化合作，每一步都踩准了全球抗癌战争的节奏。然而，靶点扎堆、临床转化与生态短板仍是悬顶之剑。未来，国产ADC若想真正“称王”，需在源头创新（如AI设计、新型毒素）、临床策略（聚焦未满足需求）与全球化布局上三箭齐发。参考资料：1、2025 AACREND【企业推荐】领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~
