点击蓝字关注我们本期看点GLP-1赛道持续火热，不少企业开始差异化布局口服GLP-1和GLP-1/GIP双受体激动剂，翰森抓住MNC纷纷BD国内在研早期产品的风口。先后获得BD授权，且2笔交易总额都高达20亿美金。本文就口服GLP-1和GLP-1/GIP双受体激动剂两条赛道的国内外研究最新进展进行梳理。本期内容01翰森丨先后牵手默沙东、再生元02口服GLP-103GLP-1/GIP双受体激动剂04总结与展望【01 翰森丨先后牵手默沙东、再生元】翰森丨再生元2025年6月2日，翰森制药宣布与再生元（Regeneron Pharmaceuticals）订立许可协议，授予Regeneron开发、生产及商业化HS-20094的全球独占许可（不含中国内地、香港及澳门）。HS-20094是一款在研GLP-1/GIP双受体激动剂，已成功完成多项2期临床试验，具有积极的疗效和安全性数据，目前正在中国进行3期临床试验。根据协议，翰森制药将获得8,000万美元首付款，并有资格根据该产品开发、注册审批和商业化进展收取最高19.3亿美元里程碑付款，以及未来潜在产品销售的双位数百分比特许权使用费。翰森丨默沙东2024年12月18日，翰森制药宣布将临床前小分子GLP-1受体激动剂HS-10535的全球权益授权给默沙东，后者支付1.12亿美元预付款、最高19亿美元里程碑付款，以及一定比例的销售分成，协议总金额高达20.12亿美元。在GLP-1领域，注射剂型长期占据主导地位，而口服小分子药物因便捷性优势被视为下一代“爆款”的关键。翰森制药的HS-10535虽尚未进入临床，但其临床前数据已展现出潜力。默沙东豪掷20亿美元，不仅是对HS-10535技术平台的认可，更是其“口服优先”战略的体现——通过避开与礼来、诺和诺德的注射剂直接竞争，抢占口服GLP-1的增量市场。值得注意的是，默沙东近年面临“药王”K药专利到期的压力，而HS-10535的布局可能成为其代谢疾病管线的新支柱。正如其CEO所言：“我们瞄准的是GLP-1在心脏代谢领域的额外益处，而非仅对标减肥市场。” 但在口服GLP-1和GLP-1/GIP双受体激动剂这两条赛道，默沙东都不在第一梯队行列。礼来、诺和诺德依然牢牢占据主导地位。国内一众企业，也纷纷从竞逐激烈的肿瘤赛道将管线扩充到减肥赛道。无论是口服GLP-1还是GIP/GLP-1，研发进度都处于全球竞逐的前列，并获得国外企业的早期押注。接下来，我们分别梳理。02 口服GLP-1 礼来丨口服GLP-1丨orforglipron 2025 年 4 月 17 日，礼来公布了其口服 GLP-1 受体激动剂 orforglipron 的 III 期 ACHIEVE-1 试验初步数据。结果显示，每日一次 36 毫克 orforglipron 在 40 周内使糖化血红蛋白（A1C）从基线降低 1.5%，而安慰剂组仅下降 0.1%。在体重降低方面，最高剂量的 orforglipron 使体重平均下降 7.9%，安慰剂组为 1.6%。此外，其安全性与已获批的 GLP-1 类药物相当，未发现肝脏安全信号。受此消息影响，礼来股价在盘前交易中飙升 11%。几家欢喜几家愁，礼来的成功更加凸显出辉瑞失败的落寞。辉瑞丨口服GLP-1丨danuglipron2025 年 4 月 14 日，辉瑞宣布因在剂量优化研究中发现潜在药物性肝损伤病例，决定停止其口服 GLP-1 药物 danuglipron 的开发。尽管辉瑞表示，超过 1400 名患者接受治疗，肝酶升高发生率与其他获批 GLP-1 类药物相当，但这一事件仍给辉瑞的肥胖管线带来重大影响。此前，danuglipron 就因高副作用发生率导致患者停药率超过 50%。如今，辉瑞肥胖管线仅剩处于 II 期临床的口服 GIP 模拟物 PF-07976016。诺和诺德丨口服GLP-1在礼来口服GLP-1受体激动剂orforglipron临床数据强势公布的重压之下。2025年5月，丹麦制药巨头诺和诺德正式向FDA提交了其口服司美格鲁肽（semaglutide）用于体重管理的上市申请。这一动作距离其口服版减肥药Wegovy（司美格鲁肽片剂）3期临床试验成功披露已过去近两年，引发市场对其研发策略与产能优先级调整的深度讨论。产能与研发重心调整：糖尿病与减肥药的双重挑战诺和诺德近年战略重心高度聚焦于GLP-1类药物的产能扩张与适应症拓展。随着Wegovy（减肥适应症）和Ozempic（糖尿病适应症）全球销售额持续飙升（2023年Rybelsus糖尿病口服制剂销售额达34亿美元，同比增长26%），企业面临产能严重吃紧的困境。据内部人士透露，当前生产资源优先保障糖尿病药物供应，口服司美格鲁肽的扩产计划需待现有产线优化完成后推进。与此同时，公司原寄予厚望的下一代减肥药 CagriSema（司美格鲁肽+卡格列肽复方制剂）遭遇重大挫折。今年3月公布的II期数据显示，该药物在24周仅实现16%的平均体重降幅，远低于预期的25%里程碑目标，直接导致其股价单月重挫36%。这一结果不仅削弱了市场对诺和诺德口服减肥药管线的前景预期，更迫使企业将资源集中于已提交申请的口服司美格鲁肽，以争夺市场首发优势。但当下的形势更加紧张，礼来不仅在口服GLP-1领域一骑绝尘，在GLP-1/GIP双受体激动剂领域也保持先发优势，并引导一众企业纷纷布局。【03 GLP-1/GIP双受体激动剂】礼来丨替尔泊肽近年来，礼来的减肥药替尔泊肽（tirzepatide，商品名 Zepbound）在肥胖治疗领域表现出色。其最新SURMOUNT-5头对头研究显示，替尔泊肽在减重效益上全面超越了诺和诺德的司美格鲁肽（semaglutide，商品名 Wegovy）。这项研究发表在《新英格兰医学杂志》并在第32届欧洲肥胖大会同步发布，巩固了替尔泊肽的领先地位，也为国内布局双靶点GLP-1管线的企业带来了利好消息。替尔泊肽是礼来研发的一种双重受体激动剂，同时具有GLP-1和胰高血糖素受体激动剂功能。它可以有效控制血糖，还能显著抑制食欲，促进体重减轻。在SURMOUNT-5研究中，共招募了751名肥胖患者，参与者按照1:1比例随机分配至替尔泊肽组（10 mg或15 mg）或司美格鲁肽组（1.7 mg或2.4 mg）。结果显示，替尔泊肽在减重效果上明显优于司美格鲁肽。在第72周时，替尔泊肽组平均体重降低20.2%，而司美格鲁肽组仅为13.7%。替尔泊肽组平均减重22.8 kg，比司美格鲁肽组多减了7.8 kg。在关键减重目标达成率上，替尔泊肽组也显著高于司美格鲁肽组。在安全性方面，两者均以胃肠道不良事件为主，严重不良事件发生率和停药率相当。这种机制的优势，在销售数据上也有所展现。2025年，GLP-1药物市场规模继续扩大，司美格鲁肽一季度销售额近80亿美元，替尔泊肽销售额61.5亿美元。图片来源：诺和诺德财报作为后获批上市的产品，虽然2022年才上市，晚于司美格鲁肽5年，大有追赶并后来居上之势。国内“双靶点”GLP-1赛道格局随着替尔泊肽全球表现亮眼，国内药企纷纷加大双靶点GLP-1管线布局：恒瑞医药恒瑞医药在降糖和减重领域研发了热门靶点GLP-1。比如GLP-1/GIP双靶点激动剂（HRS9531）目前已进入Ⅲ期临床阶段，口服小分子 GLP-1激动剂（HRS-7535）也已推进至Ⅲ期临床阶段，三靶点激动剂（GLP-1/GIP/GCGR）近期也已获批临床。其中，HRS9531是恒瑞医药自主研发的一种新型GLP-1/GIP双受体激动剂，减重与降糖适应证均已进入于Ⅲ期研发阶段。研究显示，治疗36周后，HRS9531注射液8 mg组平均体重相对基线降低22.8%，具有良好的安全性和有效性。此外，2024年5月，公司将具有自主知识产权的GLP-1类创新药HRS-7535、HRS9531、HRS-4729许可给美国Kailera公司，首付款加里程碑付款累计可高达60亿美元，作为交易对价，公司还取得美国Kailera公司19.9%的股权，创新了国内药企BD出海模式，这一合作加速了产品全球化进程。HRS-7535、HRS9531有望在2027年获批上市。信达生物玛仕度肽（IBI362）是由信达生物与礼来于2019年达成合作共同开发的全球首个向监管机构提交上市申请的胰高血糖素（GCGR）/GLP-1受体双重激动剂，旨在用于成人肥胖及2型糖尿病的减重与降糖治疗信达生物与礼来联合开发的玛仕度肽（IBI362）是全球首个进入申报上市阶段的GCG/GLP-1双靶点减重药物，基于天然胃泌酸调节素（OXM）设计，通过激活GLP-1R（抑制食欲、降血糖）和GCGR（增加能量消耗、分解脂肪）实现“双路径代谢调控”。目前减重适应症已获中国NMPA受理，糖尿病适应症即将申报，并计划拓展至代谢相关脂肪性肝炎（MASH）和中重度肥胖（探索9 mg剂量）领域。作为全球研发进度领先的双靶代谢药物，玛仕度肽兼具减重、降糖及多器官代谢改善潜力，有望成为超重/肥胖合并代谢综合征患者的突破性疗法，预计2025年在中国获批双适应症，填补临床未满足需求。2025年5月11日，玛仕度肽已正式向中国国家药监局（NMPA）提交上市申请，成为首个全球范围内提交该类双靶减重新药注册的候选药物。华东医药2024年11月19日，华东医药的全资子公司中美华东申报的HDM1005注射液（靶向GLP-1/GIP长效激动剂）临床试验申请已获得美国FDA批准，可在美国开展I期临床试验，适应症为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）。值得一提的是，HDM1005注射液体重管理适应症的美国IND申请已于2024年4月获得美国FDA批准。HDM1005注射液的临床前研究：临床前研究显示，HDM1005可通过激活GLP-1受体和GIP受体，促进环磷酸腺苷(cAMP)产生，增加胰岛素分泌，抑制食欲，延迟胃排空，改善脂肪代谢，具有降糖、减重及治疗MASH的作用；同时，现有数据显示HDM1005具有良好的成药性和安全性。04 总结与展望据不完全统计，截至2024年底，国内GLP-1相关管线已超过700项，其中双靶点或多靶点新药数量快速增长，显示出产业高度内卷的态势。值得警醒的是，当前，GLP-1赛道已吸引超60%的代谢疾病研发资源，导致肿瘤、罕见病等领域投入萎缩。且赛领域，逐步呈现赢家通吃的局面，礼来、诺和诺德对于市场的占有率和后续管线的前瞻性布局，将导致后来者的资源投入有可能竹篮打水。期望资本能够更多理性，避免盲入内卷当下可见的热点领域。 ★

引进/卖出临床3期专利到期

2025-05-30

·汇聚南药

翰森制药，医药界的“老实人”

恒瑞医药忙着港股二次上市，石药集团正在拆分子公司到A股上市，中生制药选择收购浩欧博，中国Bigpharma们都在极力寻找焕发“第二春”的机会。唯独翰森制药一直踏踏实实的做研发，犹如一个“老实人“。然而，市场似乎并不喜欢“老实人”。尽管翰森制药这些年的转型已经初见成效，但其依然是四大Bigpharma中人气最低的，甚至很少看到投资者讨论。今年3月份，翰森制药交出了一份营收与净利润双增长的成绩单，股价也较年初出现约50%的上涨，但其市场关注度却依然很差。每当投资者谈到翰森制药的时候，往往想起的标签都是“孙飘扬老婆”的公司，对于公司本身似乎并没有太多深刻印象。翰森制药，应该让市场看到它的独特价值，它的身上本该有更多其他的“鲜明”标签。01孙飘扬的“替身”翰森制药最初的定位，或许是孙飘扬的一个退路。上世纪90年代，“国企改革”盛行，当时的连云港制药厂（恒瑞医药前身）也面临股改的抉择。股改本质就是一场博弈，既然是博弈就存在失败的风险。因此，在连云港制药厂正式股改之前，时任厂长的孙飘扬就与“神秘人”岑均达在1995年提前成立了豪森制药（翰森制药前身）。受限于孙飘扬连云港制药厂厂长的身份，因此他并没有直接参与公司管理，而是由妻子钟慧娟作为“替身”出现。就这样，钟慧娟以创始人身份扛起翰森制药大旗，但公司创立初期依然满是孙飘扬的“影子”。初期的翰森制药走的是仿制药的老路，凭借着“抢仿”策略，上市过多个重磅产品。比如1997年，翰森制药就推出首仿药“美丰”（头孢氨苄缓释片），成为国内独家新剂型产品，上市当年收入达3000万元。后来，恒瑞医药顺利股改成功，期间岑均达也起到重要的作用。在孙飘扬稳定住恒瑞医药的局势后，翰森制药才开始脱离“备胎”的命运，可很长一段时间中，仿制药依然是翰森制药的命脉。2018 年，电影《我不是药神》上映，让治疗白血病的药物‘格列卫’引发关注。可很少有人知道，翰森制药的“昕维”（甲磺酸伊马替尼）正是在国内第一个上市的格列卫的仿制药，也是首家通过一致性评价的该品种。2018年9月，翰森制药披露赴港上市的招股书显示，核心品种甲磺酸伊马替尼2017年的销售收入高达25亿元。经过 20 多年的发展，翰森制药在中枢神经系统疾病、抗肿瘤、抗感染、糖尿病等市场规模大、发展快的治疗领域逐步建立起了自身的领先优势。奥氮平、注射用培美曲塞二钠、注射用盐酸吉西他滨等均为翰森制药的重磅首仿品类。其实早在2002年，翰森制药就觉醒了创新基因，当时公司开启了1.1类创新药的研发。2014年，其自主研发的首个1.1类新药迈灵达® (吗啉硝唑氯化钠注射液）上市，成为全球40年来首个硝基咪唑类抗厌氧菌创新药。或许正是有了曾经的成功经验，2019年港股上市时，翰森制药就把自己定义为“一家创新驱动型制药企业”。此后，翰森制药的创新药管线也确实不断收获成果，先后有7款产品上市，涵盖肿瘤、自免、慢性病、抗感染等多个赛道。2024年，翰森制药创新药与合作产品销售收入约94.77亿元，同比增长约38.1%，占总收入比例上升至77.3%，成为主要驱动力。转型的声势浩大，让翰森制药不断在创新药的热潮中获益。2020年，创新药概念大火，翰森制药股价水涨船高，一度超过44元，市值高点超过2600亿元。同一时刻，A股的恒瑞医药市值超过6000亿元，同样达到历史顶峰。钟慧娟与孙飘扬的“夫妻档”手握着超过8000亿元市值，成为医药界传奇，风头一时无两。不过，转型并非毫无代价，翰森制药的业绩也远不如股价的飙升得那么丝滑。02创新药的黎明尽管翰森制药的创新基因觉醒的很早，但其真正落到业绩层面，却仍是一个漫长的过程。在2019年翰森制药港股上市的时候，其仿制药营收占比仍然超八成。可见在仿制药仍然能够稳定贡献可观利润的情况下，翰森制药是并不愿意主动走出舒适区的，当时提出的向创新转型，理论意义明显大于实际意义。转折点发生在医药政策的转变，尤其是仿制药集采的重锤落下之后，翰森制药转型的节奏明显加快。我们可以看到，除了第一款迈灵达之外，翰森制药其他的创新药都是在集采政策出台之后密集上市。显然，翰森制药明确地感受到了政策吹来的刺骨凉风。图：翰森制药创新药一览，来源：锦缎研究院很快，翰森制药就遭受集采的重创。2019年9月，4+7集采扩围正式启动。翰森制药当时的核心产品奥氮平片和甲磺酸伊马替尼片先后两次降价中标入围。而前一年销售额达15.48亿的普来乐(培美曲塞)，更是在“4+7”集采扩围中失标。集采犹如一个杀手，致使翰森制药财报中单独披露的药品名单不断减少，先是奥氮平片，而后又是甲磺酸伊马替尼。从业绩上看，集采的影响是立竿见影的。2020年翰森制药的营收和净利润的增速均不足1%，刚一上市就遭遇前所未有的增长挑战。图：翰森制药营收及净利润，来源：锦缎研究院然而，翰森制药并没有被集采所打倒，而是借助不断获批的创新药，逐渐让公司业绩重回正轨。尤其是在2020年阿美乐（阿美替尼）获批之后，给翰森制药增添了不少助力。作为中国首款第三代EGFR抑制剂，阿美乐享受到了充足的先发优势。2022年销售收入就达到了24亿元。2023年，外界预测其销售额约为35亿元。在阿美乐的带领下，2022年豪森制药创新药业务占比超过50%。不过，创新药的放量还是无法一下子抵消仿制药的萎缩。2022年，翰森制药实现营业收入93.82亿元，同比下降5.56%，归属母公司净利润25.84亿元，同比下降4.76%。这是翰森制药自2016年以来，首次出现营收和净利润下滑。雪上加霜的是，阿美乐虽在2020年抢先上市，但很快竞品就随之跟上。2021年艾力斯的伏美替尼获批后迅速抢占市场，2023年其销售额已达19.78亿元。更严峻的是，除了阿美乐之外，翰森制药其他的创新药能“打”的并不多，翰森制药急需找到新的发展路径。03授权出海之道在内忧外患之下，翰森制药只得放手一搏。翰森制药放弃了传统Bigpharma“卖药”的路径依赖，反其道行之的学起创新药企的“BD生意经”。2023年至2024年期间，翰森制药的业绩出现了不错的增长，而且创新药占比不断提升。从2023年开始，翰森制药频繁和GSK“眉来眼去”，双方在授权合作上有了不少大动作。2023年10月及12月，翰森制药与GSK分别订立许可协议。据此，GSK获授予全球独占许可（不含中国大陆、香港、澳门及中国台湾地区），以开发、生产及商业化HS-20089及HS-20093。HS-20089和HS-20093均为抗体药物偶联物(ADC)，目前正在中国进行不同阶段的临床研究。其中，HS-20089项目的8500万美元（约6亿元人民币）首付款在2023年兑现。而2023年，翰森制药营收增长为7.22亿元。该首付款占营收增长额的83%以上；2024年，翰森制药的对外合作收入进一步扩大至15.73亿元，而当年其营收增长额为21.67亿元。对外合作收入占比在72%以上。2024年底，翰森制药关于GLP-1受体激动剂HS-10535的开发及商业化与默沙东达成合作。翰森制药授予默沙东开发、生产和商业化HS-10535的全球独家许可权，并将从默沙东获得1.12亿美元的首付款和最多19亿美元的里程碑付款。其中首付款1.12亿美元将于2025年入账。这代表着，2025年翰森制药仍有大笔的授权收入来充盈财务报表。图：翰森制药BD交易一览，来源：锦缎研究院悄然之间，翰森制药形成了“研发-授权-反哺研发”的正循环，虽然每一笔BD交易的首付款都不算特别高，但却足以保证公司业绩的稳定增长。如果后续授出的管线有所进展，那么则相当于是意外收获。纵观所有传统药企，翰森制药既是专注研发的代表，同时也是积极拥抱BD出海的代表。纯从战略思维考量，翰森制药的转型步伐是快而清晰的，帮助企业快速走出了集采的泥潭。对于逐渐走向正规的翰森制药而言，或许是时候撕掉“老实人”的标签了。通过强化公司的强项而形成“强有力”的标签，从而让更多的投资者看清企业的价值。翰森制药，不再被市场当做是恒瑞医药的附属品。喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~免责声明“汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。信息来源：往期推荐本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。

一致性评价并购

2025-05-20

·研发客

70%停药，口服成为GLP-1下一个决胜点？

// •GLP-1产品已经一只脚迈入口服时代；•使用GLP-1受体激动剂的患者在1年时有53.6%停药，2年时有72.2%停药；•小分子GLP-1受体激动剂的开发是非常具有挑战的药物化学项目；•礼来正在开展一项注射+口服的长期续贯治疗研究；•GLP-1口服赛道已经站了不少中国企业，并达成多起交易。有时候，即便是极其强调科学性的药物开发，也不得不感叹命运的翻云覆雨手。上周五（5月16日），诺和诺德宣布首席执行官周赋德（Lars Fruergaard Jørgensen）将离任的消息。援引FiercePharma的说法，更换CEO是因为“weight of market pressure”。而就在一个月前，礼来的口服小分子GLP-1产品orforglipron 3期临床试验ACHIEVE-1获得积极结果，像一把利剑刺中了诺和诺德要害。几乎同一时间，由于在安全性方面闯关失败，辉瑞宣布终止口服GLP-1受体激动剂danuglipron的临床开发。没有人知道辉瑞在这一时刻的扼腕，就像没人知道它再度重启临床试验时的决心。随着诺和诺德口服版减重司美格鲁肽Wegovy（25mg）4月21日美国上市申请获得受理，一个新故事的雏形正在展开：口服产品将如何搅动GLP-1的天下？小分子与多肽掰手腕实际上，GLP-1产品已经一只脚迈入口服时代。早在2019年，司美格鲁肽口服降糖版Rybelsus获FDA批准。2025年Q1，司美格鲁肽为诺和诺德打下了557.76亿丹麦克朗（约合78.64亿美元）的江山，成为今年第一季度的新药王。其中，降糖口服版Rybelsus卖出了56.95亿丹麦克朗（约8.03亿美元）。作为GLP-1的开山者，口服版司美格鲁肽利用SNAC吸收促进剂创新技术，越过了多肽类药物在生物利用度上的先天缺陷。那么，当礼来的orforglipron交出3期临床积极结果的时候，给诺和诺德带来的是危机，还是高手在山顶相逢的惺惺相惜？礼来公布的信息显示，在 ACHIEVE-1 研究中，orforglipron达到主要终点，即40周时，经orforglipron治疗后糖化血红蛋白（A1C）的降幅显著优于安慰剂组，A1C自8.0%的基线平均降低1.3%至1.6%（使用有效性估计目标）。同时，在关键次要终点，超过65%的患者接受最高剂量的orforglipron后A1C值降至≤6.5%，低于美国糖尿病协会定义的糖尿病阈值。在另一个关键次要终点，接受orforglipron的患者在最高剂量下平均减重7.3kg（7.9%），鉴于患者在研究结束时尚未达到体重平台期，可能表明尚未实现完全减重。诺和诺德为了证明司美格鲁肽口服剂与注射剂一样安全有效，开展了PIONEER系列3期临床试验。结果显示，在所有分组中，26周时，口服司美格鲁肽组比安慰剂组、恩格列净组或西格列汀组都显示了更大的糖化血红蛋白降低效果，与利拉鲁肽组大体持平。达到美国糖尿病协会推荐的降低糖化血红蛋白水平至7.0%（53 mmol/mol）的患者比例，口服司美格鲁肽组（7mg，42%~69%；14mg，55%~77%）高于安慰剂组（7%~31%）和其它对照药物组（25%~62%）。拓展阅读零的突破：口服司美格鲁肽的故事“一般情况下，大分子总是比不过小分子的，这就是为什么在大分子药物成功上市之后，总是会有人继续寻找小分子替代。但是反过来，从来没有人想用大分子去替代小分子。如果只看口服的生物利用度，小分子具有绝对优势。尽管这仍旧是药物化学中的一个难题，却是一个可以被攻克的难题。这是药物开发者的共识。”曾在默沙东参与糖尿病药物西格列汀研发的梁贵柏博士说。“而半衰期正好反过来。大分子药物有很多每周一次、每月一次，甚至每半年一次注射，诺和诺德的司美格鲁肽长达160个小时。小分子要做到每周一次很难。但是口服药物没有必要，每天一次是最理想的，患者依从性最好。”梁贵柏分享了他对于口服小分子和多肽类产品各自优劣的看法。安全性可能是小分子药物很难绕过的潜在风险。“小分子的毒副作用很难预见，绝大多数来源于分子本身。药物化学的解决方法是换一个化学结构不一样的先导去做优化。但是，小分子GLP-1受体激动剂很难找到好的lead。如果礼来的orforglipron 在药效与副作用方面没有明显的短板，这是一个可遇不可求的分子，其中也包括一部分运气。”orforglipron 最早由中外制药（Chugai Pharmaceutical）发现，2018年礼来以5000万美元获得这款产品的开发和商业化权益。据礼来公布的信息，orforglipron 的结构复杂，为保证药效，研发者设计开发的分子量为882.96，已接近小分子药物分子均量的上限（1000），从起始物料到制备orforglipron原料药共需要28步反应。这显然增加了抄作业的难度。回过头来看辉瑞的danuglipron，从一开始就不被业内看好，硬着头皮重启临床2期，结局可想而知。不知道它的追随者们在眼下这个十字路口将如何选择。当然，这也不是辉瑞第一次在口服GLP-1产品上折戟，前有lotiglipron因转氨酶升高的原因，于2023年停止开发。停药的情况明显今年1月，美国医学会旗下期刊JAMA Network Open刊登了一篇研究报告：一项针对125474名使用GLP-1受体激动剂患者的队列研究显示，在两年内，共有81919名患者停用了GLP-1受体激动剂。考虑到删失情况，1年时有53.6%的患者停药，2年时有72.2%的患者停药。其中，2型糖尿病患者的停药率更低（1年时为46.5%，2年时为64.1%）；而无2型糖尿病的患者在1年时停药率为 64.8%，2年时为84.4%。对此，哈佛医学院糖尿病、肥胖症与技术领域负责人Robert Gabbay博士在其社交媒体上表示，“尽管 GLP-1 类药物在减重方面效果显著，但这项研究发现，65%因肥胖而服用此类药物的患者在一年内就停止用药。目前没有很好的数据来解释这一现象。推测可能是多种因素共同作用的结果，包括成本和获取途径、副作用、无效（很多病例可能没有意识到往往需要数月才能显著减重）、用药的方便程度。”来源|JAMA Network OpenStructure Therapeutics CEO Raymond Stevens在近期的一次媒体采访中同样提到，“85%使用GLP-1患者在两年内停药，这是否暗示了口服产品将迎来全面超车？”信达生物高级副总裁钱镭博士在接受研发客采访时，提出了自己的观点。他认为，口服药和注射药物一直是“五五开”局面，有一部分人更倾向于注射类药物，一部分人选择口服。“小分子和注射类药物各自都有优缺点。前者成本低，服用方便，但很容易有脱靶风险，导致肝脏损伤。并且，容易与其他药物互相影响。注射产品成本高，而且注射治疗可能会影响顺应性。实际上，一周一次的注射治疗已经相当方便，而未来一个月一次的治疗药物顺应性会更好。当然，注射产品另一个优势是靶向精确，不容易脱靶，安全性和疗效目前来看都优于小分子。”钱镭表示。至少礼来并没有放慢注射类产品的推进速度。就在两天前，礼来公布了替尔泊肽与司美格鲁肽头对头研究（SURMOUNT-5研究）的详细结果。在第72周时，替尔泊肽达到主要终点和所有五个关键次要终点，再次叫板司美格鲁肽。拓展阅读礼来公布头对头详细结果替尔泊肽全面优于司美格鲁肽“实际上，礼来正在开展一项研究，使用替尔泊肽把体重降下来之后，再以口服小分子药物长期续贯治疗，这也是一个非常合理的思路。”钱镭透露。在口服的路上狂奔距离辉瑞宣布danuglipron停止开发已经过去一个月。这一消息一度让Structure Therapeutics和Viking在二级市场收获了不小的涨幅。两家公司手中各自握有小分子口服GLP-1在研产品。Structure的创始人及CEO Raymond Stevens对自家的产品颇为自信。他认为，2025 年将是所有口服GLP-1小分子药物在肥胖及相关疾病治疗领域的变革之年。公司在 2024年财报中提到，小分子口服GLP-1产品aleniglipron 的ACCESS 和 ACCESSⅡ 两项研究已全部招募完毕，预计将于2025年底公布顶线数据。毫无疑问，这个跑道上已经站了不少中国企业，并达成了多起交易。其中，诚益生物的ECC5004授权给了阿斯利康，获得6000万美元首付款。这款产品应该走的是礼来orforglipron的技术路线。翰森制药的HS10535也在这条跑道上，已授权给默沙东，并获得了1.12亿美元预付款。箕星药业从闻泰医药引入了一款GLP-1小分子产品。先为达生物则在今年初与Verdiva Bio达成超24亿美元授权交易，这家公司的管线中也有一款小分子GLP-1产品。今年3月，恒瑞医药已正式启动其自主研发的口服GLP-1受体激动剂HRS-7535的3期临床研究，用于超重或肥胖人群减重适应症。华东医药的HDM1002（conveglipron），已完成体重管理适应症临床3期研究首例受试者入组。信达生物布局了口服小分子GLP-1、GIP抗体偶联GLP-1/GCG受体双激动剂、PCSK9偶联GIP/GCG/GLP-1三靶点激动剂。此外，锐格医药、德睿智药、海思科、信立泰、歌礼制药等公司的产品处在不同临床阶段。随着新选手的不断加入，会不会有更多的黑马胜出？“其实，小分子药物开发门槛低，大家都觉得自己有能力做，表面上看竞争会非常激烈。但真正有实力的并不多。小分子GLP-1受体激动剂的开发是非常具有挑战的药物化学项目，这跟GLP-1受体的结构和活化机理有关。成功的关键是一个成药性好的先导化合物。目前大家的方向是想办法绕过orforglipron的专利，争取差异化。减肥药物的市场足够大，应该可以容得下不少差异化的小分子药物。在这个过程中，AI可能会发挥它的价值，帮助大家找到更好的分子。”梁贵柏说。当然，辉瑞应该不会甘心放弃这个还在膨胀的市场，不知道它会在中国淘到哪块“金子”。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2439期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看www.PharmaDJ.com

临床3期临床结果上市批准

100 项与 HS-10535 相关的药物交易

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