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 ▲限时免费参会名额倒计时🔥，1900+已报名 阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种神经退行性疾病，随着全球人口老龄化的到来，AD正在给全球带来沉重的疾病负担。开发治疗AD的有效疗法一直是艰巨的挑战，但药物研发者仍抱有期翼，研发管线上疾病修饰类药物数量仍在增加。随着研究的不断深入，更多的风险基因、生物标志物、靶标机制被发现，临床候选药物涉及的靶标也更加多样化。本文下篇就近期报道的AD治疗的新疗法、新机制、新靶标以及新的诊断技术等进展情况进行汇总，供研发人员参考。 AD治疗新进展 糖代谢相关靶标近年来，靶向葡萄糖代谢的AD新型疗法成为当下研究的新方向。利拉鲁肽、索马鲁肽、度拉鲁肽等胰高血糖素样肽-1受体（GLP1R）激动剂，已显现出改善认知的作用，2020年12月，诺和诺德宣布将开展口服索马鲁肽治疗AD的Ⅲ期临床研究。利拉鲁肽用于AD治疗的临床Ⅱ期研究尚在进行中。除了GLP1R，靶向过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPARs）的药物有2个已进入临床试验（Ⅱ期），分别为T3D-959和MSDC-0160。该靶标广泛参与机体的脂质代谢、糖代谢、能量代谢、血压调节、细胞生长分化及生殖过程。近来，也有多项研究揭示了糖代谢与AD病理的联系。2020年4月，Nature Medicine刊登了一项大型AD相关蛋白研究的结果，题为“Large-scale proteomic analysis of Alzheimer’s disease brain and cerebrospinal fluid reveals early changes in energy metabolism associated with microglia and astrocyte activation”。该研究采集了2000名AD患者的脑组织，以及400份脑脊髓液样本，分析了3000多种蛋白质的表达模式。研究表明，葡萄糖代谢蛋白与AD相关的认知障碍关系密切。能够保护大脑中支持细胞（星形胶质细胞和小胶质细胞）的蛋白，在AD的病理过程中也起着关键作用。这一研究是基于先前Emory医学院和美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家老龄研究所（NIA）的共同发现：大脑葡萄糖分解过程异常与大脑中淀粉样斑块的形成和记忆丧失的发生有关。控制葡萄糖分解并转化成能量的蛋白，在AD患者的脑脊液中有所升高。这些蛋白的含量上升，也可在有发病迹象、但尚未出现明显症状的群体中看到。研究者还观察到，控制葡萄糖代谢的蛋白变化促使神经胶质细胞发生抗炎反应。AD的发生，可能是始于大脑对神经细胞的保护意图。2021年1月，中国科学技术大学神经退行性疾病研究中心申勇课题组在期刊Alzheimer's & Dementia上，发表题为“Increased β-site APP cleaving enzyme 1-mediated insulin receptor cleavage in type 2 diabetes mellitus with cognitive impairment”的研究论文。研究发现AD致病关键蛋白酶，β-淀粉样前体蛋白（APP）切割酶（BACE1）在2型糖尿病患者体内异常升高，通过剪切胰岛素受体而影响胰岛素敏感性参与胰岛素抵抗的发生。BACE1通过促进淀粉样蛋白（Aβ）的产生，且可能通过促进胰岛素抵抗进而增加2型糖尿病患者的认知损伤发生风险。BACE1不仅是联系2型糖尿病与认知障碍发生的桥梁，也是改善2型糖尿病患者体内胰岛素抵抗以及2型糖尿病相关认知障碍发生的关键靶标。炎症相关靶标神经炎症被认为是导致AD发病的潜在机制之一，目前已有一些具有抗炎效果的药物和调控大脑免疫系统的药物进入临床，如靶向晚期糖基化终产物受体（RAGE）的Azeliragon，该药物曾进入临床Ⅲ期，但目前已停研；由吸入型色甘酸钠和口服布洛芬组成的复方制剂ALZT-OP1（临床Ⅲ期），P2Y6受体调节剂GC-021109（临床Ⅰ期），肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂XPro1595（临床Ⅰ期）等。一些新的炎症靶标也在被报道。2020年6月，发表在Neurotherapeutics上的一项研究“Pharmacological Inhibition of Soluble Epoxide Hydrolase as a New Therapy for Alzheimer’s Disease”指出，抑制可溶性环氧化物水解酶（sEH）的作用可减少神经炎症过程，改善机体的内源性反应，并减少引起AD这类痴呆的神经元损伤和死亡。环氧二十碳三烯酸（Epoxyeicosatrienoic acids，EET）是一种能在高血压或糖尿病等病理状况下减轻炎症反应的分子，而sEH酶可以使其失去抗炎活性，从而引发炎症。基于sEH的功能，研究人员分析了两种AD动物模型，在第一部分研究中，与对照组相比，两种动物模型中sEH的表达均增加。进一步研究发现，在AD患者的脑样本中sEH的表达同样也增加了。该研究证实了sEH在AD发展中的作用，并明确了sEH是AD和其它神经炎症特征疾病的潜在治疗靶标。2020年9月，Nature在线发表了题为“The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer's disease”的文章，研究指出干扰素诱导跨膜蛋白3（IFITM3）参与对病原体的免疫应答，能改变γ-分泌酶（一种将前体蛋白切成β-淀粉样蛋白片段的酶）的活性。而且敲除IFITM3会降低γ-分泌酶的活性，从而减少AD小鼠模型中淀粉样斑块的形成数量。IFITM3具有广泛的抗病毒活性，是抵御感染的第一道防线，同时IFITM3也是γ-分泌酶复合物的一部分，其表达水平与γ-分泌酶活性相关。在分析了大量的小鼠大脑样本后，研究人员发现，炎症标记物和IFITM3的含量随着年龄的增长而增加，而且在一部分迟发性阿尔茨海默病（LOAD）患者的脑样本中观察到了IFITM3表达的增加。IFITM3或可作为AD的生物标志物和潜在靶标。 声光刺激治疗AD的创新疗法在第15届阿尔茨海默病和帕金森病国际大会（AD/PD 2021）上，Cognito Therapeutics公司宣布，该公司通过声光刺激来治疗AD的创新数字疗法，在Ⅱ期临床试验中获得积极结果，该创新疗法具有改变AD疾病进程的潜力。这项Ⅱ期临床试验（NCT-03556280）是一项多中心随机对照临床试验，纳入了76名年龄在50岁或以上的轻度至中度AD患者（MMSE 14-26），在治疗期间，他们随机在家接受40Hz非侵入性声光刺激或假刺激，每天一小时。在随后的6个月里，研究人员通过多种检测手段衡量了患者的日常生活能力（使用名为ADCS-ADL的评分），记忆和认知能力（使用MMSE评分），并且使用核磁共振成像（MRI）来评估大脑体积的变化。试验结果表明，与对照组（n=20）相比，治疗组（n=33）的日常生活能力评分下降速度减缓了84%，记忆和认知能力衰退速度降低了83%，大脑萎缩和脑容量损失的速度也减缓了61%。所有这些变化都达到统计显著标准。该声光刺激疗法在今年1月份还获得美国FDA授予的突破性医疗器械认定。此项疗法源于麻省理工学院（MIT）蔡立慧教授的突破性发现。早在2016年，她的团队就在Nature上发表论文，显示在小鼠的AD模型中，通过LED灯发出特殊频率的闪光，能够减少小鼠大脑中的淀粉样蛋白沉积。随后，蔡立慧教授团队在Cell和Neuron上发表论文，进一步阐明了利用声光刺激，在小鼠模型中清除淀粉样蛋白沉积，改善小鼠认知能力的作用机制。研究人员发现，频率为40赫兹（Hz）的声光刺激联合使用时，不但能够激发小胶质细胞的反应，帮助清除淀粉样蛋白，而且还可以维持神经突触的数量和健康。另有研究探索了超声波治疗对AD患者的潜在益处。研究人员发现，使用聚焦超声结合微泡治疗，可以在由人类内皮细胞形成的血脑屏障中创造开口，从而向AD患者递送靶向药物。通过聚焦超声和微泡治疗，可以削弱血脑屏障细胞之间的联系，从而让脑组织吸收药物治疗成为可能。该研究于2020年5月发表在Stem Cell Reports杂志上。早期诊断技术脑脊液（CSF）淀粉样蛋白、脑脊液tau蛋白、核磁共振成像（MRI）和淀粉样正电子发射断层扫描（PET）已作为生物标志物被应用于多项临床试验中。近来有更多的研究提出了新型生物标记物或可用于AD的早期诊断。2020年在JAMA上发表的一项血液检测P-tau217（217号苏氨酸磷酸化的Tau蛋白）诊断AD的大型国际研究结果。结果显示，1402名参与者中，检测P-tau217的血检在区分AD和其它神经退行性疾病方面的准确性在89%-98%之间。检测P-tau217水平的血检诊断AD的准确程度超过检验血液中神经纤维丝轻链（NfL）、淀粉样蛋白，也超过基于MRI成像的检测。它的准确度和PET扫描大脑Tau蛋白和检测脑脊液中淀粉样蛋白、Tau蛋白生物标志物的检测相当。另一项2021年1月Nature Medicine上的一项研究显示，血液和脊髓液中的NfL水平在患者开始出现神经退行性病变之前就已经开始上升，比发病早了16年多。NfL的增长速度与大脑中一个叫做楔前叶的区域的萎缩有关，并且NfL水平快速上升的患者在认知测试中的表现更差。视网膜筛查或许也为AD早期诊断提供一个新的路径。近年越来越多的研究证实AD患者的视网膜受到影响，如视网膜神经节细胞（RGCs）和神经纤维层（NFL）的丢失、黄斑神经节细胞复合体的恶化和视神经轴突的缩小等。当与脑成像、生物标记物和神经心理学评估相结合时，眼睛可以潜在地改善现有的AD风险评估、检测和监测方法。由于AD进展的分子机制尚不清楚，导致诸多新药研发在此领域折戟。但随着蛋白质组学、基因组学、分子影像、AI技术的进展，更多的风险基因、生物标志物、靶标以及机制被发现，助力该疾病的诊断和新药研发。早期诊断可减缓病理进程，放慢大脑受损速度，对AD的预防和治疗具有重大意义。当前，AD疾病修饰类药物研发的靶标越来越趋于多样化，除了经典的β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白，与炎症、代谢异常、肠道菌群、粒体自噬、神经发生、神经元保护、免疫调节等相关靶标正在吸引药物研发者的注意。 【参考资料】 1. Alzheimer's Disease International (ADI). 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Large-scale proteomic analysis of Alzheimer’s disease brain and cerebrospinal fluid reveals early changes in energy metabolism associated with microglia and astrocyte activation. Nature Medicine, 2020, 26: 769–780. 7. Bao H, Liu Y, Zhang M, Chen Z, Zhang W, Ge Y, Kang D, Gao F, Shen Y. Increased β-site APP cleaving enzyme1-mediated insulin receptor cleavage in type 2 diabetes mellitus with cognitive impairment. Alzheimers Dement. 2021 Jan 7. 8. Griñán-Ferré C, Codony S, Pujol E, et al. Pharmacological Inhibition of Soluble Epoxide Hydrolase as a New Therapy for Alzheimer's Disease. Neurotherapeutics, 2020, 17(4): 1825-1835. 9. Hur JY, Frost GR, Wu X, et al. The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer's disease. Nature, 2020, 586(7831): 735-740. 10. Gupta VB, Chitranshi N, denHaan J, et al. Retinal changes in Alzheimer's disease- integrated prospects of imaging, functional and molecular advances. 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