AK-106-001616

受国内外环境影响，国内制造业普遍受到了影响。叠加带量采购等医药行业政策，制药工业企业受到的影响明显。中国在生物医药这一块的发展上，除了各地牵头的产业园发展之外，还有一个比较有特色的思路：以一家大的明星公司为中心，围绕它的上下游打造整个生物医药产业聚集地。比如药明康德，以一己之力带动了上海外高桥地区的医药产业集群；比如阿斯利康，除了每年在无锡利税大几十亿之外，更是吸引众多“朋友圈”们在该地落户；再比如齐鲁，基本上是整个山东省在生物医药产业最靓丽的名片之一，因此也收到一整个省份里政策和资金上的各种扶持，同时也养活了一堆产业上下游公司。在广东中山，一座处于广州和深圳两大都市夹缝中的城市，也有一家“名片式”的生物医药企业，中山市政府甚至围绕它和朋友圈们喊出了“千亿健康产业”的口号，意在赶深超穗，直接对标苏州和张江。而这家公司便是最近在港股涨的风生水起的康方生物。在融资烧钱、license-in成为行业常态时，康方长成一副“老实人”的模样——纯自研、少融资，核心管线都靠自营，也很少参与License in/out的交易。给人一股“Biotech版的恒瑞”的感觉——当然，早期的相似仅仅是在“保守”方面。在创新药融资的黄金时代，这种“偏保守”策略，相当于“落后”的代名词。相比其它头部生物药企，康方的第一款商业化产品来得晚了许多。2021年8月，PD-1派安普利单抗作为“国产第五”上市，外界担心这款单抗可能要在PD-1的内卷中“牺牲”。然而一年过去，在“风尘四侠”之一正大天晴得加成之下，似乎也在向着第一梯队冲击。如果说PD-1是幸存者的游戏，故事能讲得下去的双抗显然更有吸引力。就是在今年，康方的双抗赛道也突然发力，PD-1/CTLA-4双抗药物卡度尼利成为首个获批上市的国产双抗，PD-1/VEGF双抗AK112启动了单药头对头K药III期临床。也许是对双抗的看好，也许是带着对回A的期待，康方今年在港股生物科技公司里走出特立独行的势头。但是，在双抗之后，以及当下Biotech转型众多不确定因素里，这家以稳健为主的新兴双创公司，又如何继续走好接下来的路？01保守还是冒险？在国内Biotech浪潮里，康方的标签是“双抗龙头”，同时也是国内第五号PD-1种子选手。但其实在对单抗、双抗的资源分配中，能发现康方本质上是一个“单吊型”玩家。康方从创办之初决心开发双抗，彼时没有可参考借鉴的对象：全球首款双抗药物Removab于2009年在欧洲获批上市，但因其单一、可被常规治疗手段替代的适应症，销售市场表现不佳，最终于2017年退市；2009-2014年间全球无双抗药物获批上市。某种意义上讲，这种不随大流、把鸡蛋只放在一两个篮子里的新药开发策略，或多或少其实更加激进。但或许是因为近几年康方一直很低调，呈现给外界的形象却还算保守。这要从康方创始人的性格讲起。世纪初的人才回流潮，是一代创新药企创业故事的开头。夏瑜也在首批归国的人潮中，她没有立即创业，而是去了一家CRO公司，中美冠科。当时许多MNC将部分研发项目布局在中国市场，中美冠科接到的第一张订单来自辉瑞，二者共同成立辉瑞-亚洲癌症研究中心，用于研发治疗亚洲肿瘤的药物。时任中美冠科副总裁的夏瑜成为该研究中心负责人，团队里还有执行总监王忠民和蛋白科学部高级总监张鹏，以及从辉瑞派来的免疫学专家李百勇，他们共同负责抗体新药研发。只是那时候的四个人还没预料到，他们未来会在一起做公司。就如同后来开枝散叶的药明系一样，CRO是一个扩展视野的好平台，但终究只是一个跳板。2012年，在整个大湾区对生物医药产业的扶持之下，中山市政府也向中山康方给出一系列创业的优惠条件。据了解，康方是当时中山建设生物医药产业示范性项目，因此重视程度也格外之高，研发大楼和设备几乎都是专门为康方准备的。在这种条件下，夏瑜也不再迟疑，和李百勇、王忠民和张鹏一同南下，在远离生物医药产业的中山市从零开始。难能可贵的是，四位创始人的组合稳定地持续到现在。夏瑜认为，在国内完全做全新靶点药物开发风险太高，而生物类似药很可能在未来几年竞争激烈，因此，她一开始就确定康方的早期战略是做拥有自主知识产权、但靶点已经临床确认的新药。而另一边，在国内医疗控费的趋势下，企业高价License-in的药品可能会失去成本优势。相反的，以低成本方式研发新药，高价授权到海外，才是本土药企的存活之道。这是从实业走出来的高管团队身上普遍都有的一种特点。和在华尔街运筹帷幄过的创始人，有着很明显的差异。从融资情况也能看出康方确实成本相对低。2020年4月，康方登陆港交所，以每股16.18港元的定价，募资约23.61亿人民币。上市后，康方两次增发，募集14.6亿人民币左右，至今总计募资38.21亿元。同行纷纷上百万，信达生物在港股上市后两年内配售四次，加上IPO总计募资超142亿元。在纳斯达克、港股、A股三地上市的百济神州更胜一筹，募集资金总额为776亿。纯自研的模式也会被诟病过于保守。毕竟药企的快速崛起少不了并购、BD，比如辉瑞的新药来源于收购或许可的比例是73%，罗氏是86%。但康方目前还没有这个打算。但是，纯靠自身耕耘的康方，虽然不如百济信达那边大步流星，但也勉强跻身本土Biotech龙头之列。02绕不过去的PD-12014年PD-1单抗药物Opdivo和Keytruda上市，Opdivo在日本获批时被奉为“梦一样的药物”。北京大学肿瘤医院副院长沈琳曾表示，如果说原来的靶向治疗、化疗等手段致力于消灭敌人本身，现在的PD-1免疫治疗相当于将肿瘤生存的环境给端掉了，不用直接对付肿瘤，肿瘤也活不了。惊人疗效随之带来的是不断涌进来的研发热情，据弗若斯特沙利文数据，预计中国2023年PD-(L)1抑制剂的市场规模将达664亿元。大批海内外生物科技人才创业，投身抗体药物开发，PD-1是关注度最高的那一个靶点，康方也是其中之一。康方生物成立于2012年3月。作为中国创新药浪潮里的一员，康方的出场时间不算晚，比君实生物、传奇生物等企业还快一拍。但康方首个商业化产品PD-1派安普利单抗直到2021年8月才上市。彼时，百济神州、君实生物、信达生物、恒瑞生物的PD-1已经占据国产第一梯队，先后纳入医保，甚至在国内内卷之下纷纷踏上了出海的道路。回顾其研发历史，你会发现在其他企业争抢PD-1研发速度的时候，康方对于PD-1的态度基本是放养模式。康方将第一款PD-1抗体AK103（PD-1）转让给乐普旗下的翰思生物，以技术合作形式为科伦药业开发AK106（PD-L1）。最划算的一笔是2015年与默沙东的合作，康方以2亿美元（200万美元预付款）总对价将AK107授权给默沙东，给自己打响了名声。最终康方在PD-1领域只留下了AK105。创业前三年，康方只有2000万天使轮融资支撑。这样的一些交易和合作，成为康方拓展和丰富融资渠道的重要方式。这也与康方的战略重心有关，康方的重心一直都是在双抗，而不是PD-1。“PD-1做的再好，顶多和O药和K药一样，为什么要用PD-1去竞争呢？”深创投健康产业基金总经理、康方生物非执行董事周伊说到。但他也承认，PD-1是一张保底的牌，它的失败率很低，而双抗药物在进入临床前，谁也不敢拍胸脯保证它的成功率。为了平衡风险，康方不能放弃PD-1这张牌。因此，康方的PD-1派安普利单抗，错过了成为第一梯队的机会，虽然仍以一个不算慢的速度，拿到了NDA。不仅如此，派安普利单抗获批的适应症只有一个，即二线经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)，基本上是奔着Off Lable使用去的，而信达生物、恒瑞医药、百济神州每一家基本都是5个适应症以上。正因为如此，康方只能在商业化用“巧劲”，说得好听一点，是后来者的觉悟；更直白些，是落后者的运气押注。康方生物CFO席晓捷对深蓝观说，我们预估派安普利单抗大概是第4/5个获批的国产PD-1，到时候市场竞争肯定是非常激烈的。后来者想加入竞争，一个重要因素是销售，但是为了PD-1这样一个竞争白热化的产品自建大规模的销售团队是挑战很大的。当康方为派安普利单抗谋出路的同时，也遇到了四处求项目的正大天晴。PD-1是药企必争之地，正大天晴作为一家大型药企，自然没办法缺席，而自研新药安罗替尼面对的竞争对手众多，与PD-1的联合用药也是一些新的空间的探索。在康方之前，国产PD-1领域都是本土创新药企和跨国药企合作的合作模式，君实与阿斯利康合作，信达牵手礼来。跨国药企看上的是本土biotech在研发上的效率，本土药企图跨国药企的品牌与名声。不过这种“默契”遇上了PD-1市场总体规模的迅速收缩，便很难维持下去。毕竟，这样的组合在PD-1产品推广上优势不大，以至于回到自己单干的模式。所以今年年初，君实宣布与阿斯利康分手，收回原协议约定的PD-1单抗特瑞普利单抗注射液推广权。礼来与信达也重新分工，绝大部分的销售都由信达自建销售团队做。但外企不关注了，Biotech自建销售团队仍然不是件容易的事，稍微放低一点身段，本土药企也成了一个新选择。虽然不是康方的主打，但康方生物2021年年报显示，派安普利单抗上市3个多月，总共卖了2.12亿元。今年上半年派安普利单抗销售金额约3亿元，在当下PD-1红海之下，这个数字不算好看，但也谈不上悲观（跟君实差不多）。目前，派安普利单抗非小细胞肺癌的适应症已经在国内申请上市，还有5个适应症处于三期临床阶段，还算有一定的发力空间。看起来康方在PD-1的竞争中很轻松，占据一席之地，但受PD-1红海内卷的损失小。归根结底，这是康方对底牌的打法。对于双抗，康方就没这么潇洒了。与单抗相比，双抗在研发、生产、临床等各方面技术壁垒更高。因此有“单抗看靶点，双抗看平台”的说法。在创办公司后不久，康方便开始搭建药物开发平台ACE，并开发了Tetrabody技术。Tetrabody技术是康方生物自主开发的用于设计及生产创新四价双特异性抗体的专有技术，AK104（PD-1/CTLA-4双抗）和AK112（PD-1/VEGF双抗）都是基于Tetrabody技术开发的双抗。基于PD-1和CTLA-4在肿瘤免疫通路中的协同效应，康方选取了PD-1和CTLA-4这两个已知的靶点。席晓捷说，开发双抗的其中一个目标就是要超过PD-1，获得比PD-1更好的临床获益。当时已知联用PD-1和CTLA-4的不良反应比较大，康方的思路就是如何在进一步提高疗效的同时控制和降低联用带来的不良反应。作为双抗的先入局者，康方在其主打产品AK104的临床推进不算慢，104顺利成为全球第七、中国首个双抗产品。104的设计方向便是为了安全性考虑，或许这也是其临床数据一般的原因之一。但在真实世界里，只要能起到1+1大于1的作用，也算得上是一个不小的临床价值增量——剩下的工作就交给商业化吧。在双抗的商业化上，康方的战略和当初推广PD-1是两种打法。在双抗上市前夜，康方开始组建自己的商业化团队运作未来双抗产品的上市及销售。2021年公司商业化团队共512人，到2022年底商业化团队将扩充至800人。高级副总裁石文俊是这支商业化团队的领头人。有趣的是，在加入康方生物之前，他曾在正大天晴担任核心职位，是正大天晴“销售铁军”的主要缔造者。为了保障双抗的商业化进程，生产这块也少不了，毕竟在规模效应之下，罐子越大成本越低，医保谈判和市场竞争的时候也更有底气。拿地、扩产已成为这种biotech公司的标配，近16万升的产能基地的落地，似乎昭示了康方对未来的野心。0318A板块的希望港股18A的推出，作为创新药资本退出的一个新窗口，算得上是中国创新药行业发展的一个里程碑。然而，一个很现实的事是，18A给了早期投资人一个好的退出渠道，却是二级市场投资的梦魇——该准则推出四年，一共帮助近60家公司IPO。如今股价比发行价要高的，大概一双手能数的过来。而康方是为数不多的那一个。投资人不会拒绝一家“保守”的创新药企，毕竟讲故事和画大饼的企业看多了，“保守”的企业在市场下行周期时显得眉清目秀。二级市场也是如此，今年下半年以来，康方的股价表现让一家FA的负责人回忆，“当时在FA上没有和康方合作的机会，但一直看好它的市场潜力”。当其他18A药企二次触底的时候，康方不降反升，在百济神州领涨后，从10月14日至10月21日更是涨近40%。股民素爱把康方称作“小信达”，主要因为两家公司都是以抗体见长，且有相似的务实的研发风格。当然，还有一层康方落后于信达的意味。但今年以来，两款上市产品在商业化方面的成绩，至少给一些比较注重商业化和现金流的股东方吃了一颗定心丸。只要能活着，只要在继续耕耘，就有弯道超车的机会。但这个阶段，对于曾经保守的康方，“活下去”这个“小目标”好像已经甩在身后，它的目标似乎变成从biotech转型为biopharma，不只做研发概念上的“biotech中的恒瑞”。而这是一条更不确定的路。没有biotech不想成为biopharma。但资本寒冬来袭之后，很多跃跃欲试的biotech直接放弃。近一年biotech转让产品权益、出售生产基地的消息不绝于耳。8月16日，云顶新耀宣布将其上市不足百天的创新药拓达维（Trodelvy，戈沙妥珠单抗）的产品权益转让；9月19日，科望医药卖掉落成一年半的苏州工艺开发和中试基地。今年医保谈判在即，康方的主打产品AK104也在列，虽然医保一直因其降价幅度和可及性之间的搏弈使得无数药企不得不为之做出抉择，但对于企业来讲，也是一个抢占市场的机会。今年港股的日子不好过，融资环境下行之后创新药公司普遍停止了此前疯狂烧钱的模式，卖厂/砍管线只是第一步。另一方面，乐观一些的是来自政策的鼓励。过去是审批上的简政加速、固定资产上的各种优惠以及资本市场的建设完善，未来可以是商业化上的效率加快、甚至出海方向的引领和扶持。无论是扶植还是收缩，政策的工具箱种类丰富而齐全，问题是什么时候去用，这取决于顶层设计者们的智慧。而对于医药行业，只要吃饭的家伙什还在，熬过一轮政策和环境的寒冬，也会慢慢迎来新一轮的上行周期。来源 | 深蓝观（药智网获取授权转载）撰稿 | 吴妮责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。— Tips —如果您有医药行业相关的线索或对医药政策、研发创新、资本市场、产业发展有深度观察欢迎投稿给我们马老师 18323856316（同微信）邮箱：maxuelian@yaozh.com 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦