Anti-BAFF receptor CAR-T cell therapy (City of Hope National Medical Centre/PeproMene Bio)

▎药明康德内容团队编辑本期看点1. 一项1b期研究数据显示，基于CD73抑制剂quemliclustat的联合治疗方案在未经治疗的转移性胰腺癌患者中具有治疗潜力，患者的总生存期（OS）较单独化疗的历史基准数据延长5.9个月。2. Panbela Therapeutics公司基于CPP-1X（DFMO）的联合疗法在神经母细胞瘤患者中展现积极疗效，3名完成治疗的患者在没有接受额外治疗的情况下，已保持4年多没有出现疾病进展。3. Fostrox联用激酶抑制剂lenvatinib治疗晚期肝细胞癌（HCC）展现积极结果，18周时的疾病控制率（DCR）超过60%。药明康德内容团队整理Quemliclustat：公布1b期临床试验数据 Arcus Biosciences公司与吉利德科学（Gilead Sciences）公司公布了其共同开展的1b期研究ARC-8的OS数据。ARC-8是一项针对既往未经治疗的转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）患者的研究，旨在评估一种在研小分子CD73抑制剂quemliclustat（下表中简称“Q”）＋化疗（下表中简称“G/nP”）±一种在研抗PD-1抗体zimberelimab（下表中简称“Z”）的疗效。▲ARC-8研究的疗效数据（图片来源：参考资料[2]）截止2023年6月19日的数据，以quemliclustat为基础的两种治疗方案的中位OS为15.7个月，单独化疗组的历史基准数据为9.8个月。相比于单独化疗组，接受以quemliclustat为基础的两种治疗方案的患者的死亡风险降低了37%（HR=0.63；95% CI：0.47-0.85，p=0.0030）。安全性方面，未发现新的安全性信号。最常见的不良事件（≥3级）是中性粒细胞减少和贫血。CPP-1X（DFMO）：公布1期临床试验数据Panbela Therapeutics公司公布了CPP-1X（DFMO）治疗神经母细胞瘤的临床研究数据。这项发表在British Journal of Cancer上的研究旨在评估大剂量CPP-1X与塞来昔布（celecoxib）联用标准化疗治疗接受过大量先前治疗的神经母细胞瘤患者的耐受性和活性。结果显示，CPP-1X的耐受性良好，患者的中位进展时间（time-to-progression）为19.8个月。最佳总缓解包括2例部分缓解（PR）、4例轻微缓解（MR）、10例疾病稳定（SD）、7例疾病进展（PD）和1例无法评估的患者，无完全缓解（CR）患者。所有总缓解为PR或MR的患者都保持了这种缓解，直到停止或完成治疗。客观缓解率（CR+PR）为9%，任意缓解率（CR+PR+MR）为26%。2年后，该队列的无进展生存率为29.5%。值得注意的是，有3位患者完成了治疗，并且在治疗结束后的四年多时间里，在没有额外治疗的情况下，仍未出现疾病进展。Fostroxacitabine bralpamide（fostrox）：公布1b/2a期临床试验的新数据Medivir公司公布了其正在进行的1b/2a期研究的积极新数据。该研究旨在评估fostrox联用激酶抑制剂Lenvima（lenvatinib）治疗目前一线或二线治疗无效或不能耐受的晚期HCC患者的安全性和疗效。Fostrox是一种核苷酸DNA聚合酶抑制剂口服前药，以肝脏为靶器官，旨在选择性将药物递送到肝细胞中治疗HCC，并将副作用降至最低。该研究目前仍在进行中，约有超过40%的患者仍在接受治疗，仅有5%的人因不良反应而停用fostrox，需要减少剂量的人数也低于预期。该联合疗法的耐受性良好，没有新的、意外的安全事件。此次公布的结果显示，大多数患者都能持续获得临床治疗效果，治疗18周时的DCR高达61%，总缓解率（ORR）为25%，中位进展时间为5.1个月。截至目前，持续缓解时间最长的患者在接受治疗约17个月后仍保持着PR。PMB-CT01：公布1期临床试验中首位患者的数据PeproMene Bio公司公布了其候选CAR-T细胞疗法PMB-CT01治疗复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的1期临床试验中首位患者的数据。PMB-CT01是一种潜在“first-in-class”的B细胞活化因子受体（BAFFR）靶向自体CAR-T细胞疗法。BAFFR是肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员，是BAFF的主要受体，几乎只在B细胞上表达。由于BAFFR信号能促进正常B细胞的增殖，而且似乎是B细胞存活所必需的，因此肿瘤细胞不太可能通过丢失BAFFR抗原来逃避免疫反应。这种独特的特性使BAFFR靶向的CAR-T细胞疗法具有治疗B细胞恶性肿瘤的巨大潜力。BAFFR靶向的CAR-T细胞疗法是使用抗BAFFR scFv（单链可变区）抗体与包含CD3ζ和4-1BB的第2代信号转导结构域构建的。研究发现，BAFFR靶向的CAR-T细胞能在体外和动物模型中杀死人类淋巴瘤和白血病细胞。PeproMene Bio公司已从希望之城（City of Hope）获得与PMB-CT01相关的知识产权许可。此次公布的数据显示，首例患者对PMB-CT01的耐受性良好，只出现了轻微的在预期内的毒性反应，并在接受治疗一个月后达到了CR。AB126：IND申请获得FDA许可Aruna Bio公司宣布美国FDA已批准了其主导项目AB126的IND申请。该公司预计将于2024年上半年启动AB126治疗急性缺血性中风患者的1b/2a期临床试验。AB126是一种未经修饰的神经源性外泌体，天然具有穿越血脑屏障的能力。有证据表明，AB126具有抗炎和神经保护特性。新闻稿指出，AB126是首款进入人体试验阶段的针对神经系统适应症的外泌体疗法。KVA12123：公布1/2期临床试验的新数据Kineta公司公布了其正在进行的1/2期临床试验的最新进展，该试验评估了其新型在研VISTA阻断免疫疗法KVA12123在晚期实体瘤患者中的治疗效果。KVA12123是一种单克隆抗体疗法，需每周输注两次。通过将独特的表位结合与优化的IgG1 Fc区相结合，KVA12123单药在临床前模型中显示出强大的肿瘤生长抑制作用，且在临床试验中没有报告细胞因子释放综合征（CRS）。KVA12123已被证明能降低VISTA靶点的风险，并提供了一种新的方法来解决肿瘤微环境中的免疫抑制问题，其作用机制与以T细胞为重点的疗法不同且互补。此次公布的结果显示，KVA12123的耐受性良好，单药或与帕博利珠单抗联用在任何剂量水平上都未出现剂量限制性毒性或细胞因子相关不良事件。此外，KVA12123单药可与给药剂量成比例地诱导强抗肿瘤活性所需的促炎生物标志物，显示了阻断VISTA的靶向作用。Onvansertib：公布1b期临床试验数据Cardiff Oncology公司公布了其polo样激酶1（PLK1）抑制剂onvansertib二线治疗携带KRAS突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者的1b/2期研究结果。Onvansertib是一种潜在“first-in-class”的第三代口服高选择性丝氨酸/苏氨酸PLK1抑制剂，在各种实体瘤中作为单药或与多种化疗药物联合使用均显示出良好的耐受性。此次公布的结果显示，onvansertib+标准疗法（SoC）化疗+贝伐珠单抗的组合疗法的安全性可控，疗效良好。在44%的患者中观察到PR，中位缓解持续时间为9.5个月。早期的循环肿瘤DNA（ctDNA）动力学可以预测治疗效果。这些积极数据促使Cardiff Oncology公司决定启动onvansertib一线治疗携带RAS突变的mCRC患者的临床试验。Zelenirstat（PCLX-001）：公布1期临床试验数据Pacylex Pharmaceuticals公司公布了其N-肉豆蔻酰转移酶（NMT）抑制剂zelenirstat治疗复发/难治性结直肠癌和其他癌症的1期剂量递增的安全性和耐受性研究结果。Zelenirstat是一种潜在“first-in-class”的口服小分子NMT抑制剂，目前正在开发用于治疗白血病、淋巴瘤和实体瘤。在动物模型中，zelenirstat能在体外选择性地杀死癌细胞，并能使血液恶性肿瘤消退，抑制肺癌和乳腺癌的生长。在急性髓细胞性白血病模型中，zelenirstat能杀死白血病干细胞群，并使正常骨髓细胞再生和生长。此次公布的结果显示，在推荐的2期剂量下，zelenirstat延长了胃肠道和其他癌症患者的无进展生存期。其中，一位此前曾接受过7线治疗后复发的晚期结直肠癌患者在接受了zelenirstat治疗后，癌胚抗原（CEA）和肿瘤体积减少了约50%。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Aruna Bio Announces FDA Clearance of IND for Lead Program AB126, Enabling the First Exosome to Enter in Human Clinical Trials for a Neurological Indication. 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Retrieved January 19, 2024, from https://www.newsfilecorp.com/release/194619免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

▎药明康德内容团队编辑近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。其中，Vertex公司和CRISPR Therapeutics公司联合开发的CRISPR基因编辑疗法Casgevy获得美国FDA批准，用于治疗12岁以上输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者。它在去年12月曾获FDA批准治疗12岁及以上镰刀型细胞贫血病（SCD）患者。科济药业报告了靶向Claudin18.2的自体CAR-T细胞候选产品satri-cel（CT041），用于治疗胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）或胰腺癌的1b期临床试验结果。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。图片来源：123RF———✦研发进展✦———◇Vertex Pharmaceuticals宣布，与CRISPR Therapeutics联合开发的CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy（exagamglogene autotemcel，exa-cel）获美国FDA批准，用于治疗12岁及以上输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者。在Casgevy用以治疗TDT患者的全球临床试验中，试验达到主要终点，即患者至少连续12个月不需进行输血，显示Casgevy具有一次治疗，提供功能性治愈的潜力。此前公布的试验结果显示，在接受治疗的44名TDT患者中，42名在随访时间为1.2-37.2个月时，不再需要接受输血，剩余两名患者接受的输血水平分别降低75%和89%。Casgevy是一款非病毒、自体细胞疗法，它利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，在体外对来自患者的造血干细胞进行编辑，使血红细胞生产高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。HbF是携带氧气的血红蛋白的一种形式，在出生时自然存在，随着婴儿的长大，血液中的血红蛋白转换为成人形式的血红蛋白。通过Casgevy治疗，可以提高HbF水平，有可能缓解输血依赖性β地中海贫血患者的输血需求。◇REGENXBIO公司近日宣布，与艾伯维（AbbVie）公司联合开发的在研基因疗法ABBV-RGX-314在治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）的2期临床试验中获得积极中期结果。接受治疗的患者表现出良好的安全性和耐受性。接受最高剂量ABBV-RGX-314治疗的患者组随后接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗的需求降低达80%。ABBV-RGX-314使用腺相关病毒8（AAV8）载体携带表达抗VEGF抗体片段的转基因，在体内表达的蛋白通过阻断VEGF信号传导，抑制新血管生成和视网膜液体聚集。接受ABBV-RGX-314治疗的患者在六个月后仍显示出稳定的最佳矫正视力（BCVA）和中心视网膜厚度（CRT）。此外，在接受ABBV-RGX-314治疗后观察到抗VEGF治疗需求的显著减少，其中接受第3剂量水平治疗的患者年化注射率减少程度最高，达到80％，有50％的患者无需接受进一步注射治疗。◇科济药业在2024年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）上，报告了靶向Claudin18.2的自体CAR-T细胞候选产品satri-cel，用于治疗胃癌/胃食管结合部腺癌或胰腺癌的1b期临床试验结果。试验结果显示，satri-cel总体安全性令人鼓舞。没有出现噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）、剂量限制性毒性（DLT）或治疗相关死亡。绝大多数细胞因子释放综合征（CRS）为1级，另有3例2级CRS和2例3级CRS。除1例患者出现1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）外，未观察到其他任何级别的ICANS事件。截至2023年9月15日，中位随访时间为8.9个月。接受剂量3（DL3）治疗的患者中1例GC/GEJ患者达到完全缓解。所有剂量组中的GC/GEJ患者的确认客观缓解率（ORR）为42.9%（3/7）。在所有剂量组中，GC/GEJ患者的中位无进展生存期（mPFS）和中位缓解持续时间（mDOR）分别为5.7个月和6.9个月。在DL3中，GC/GEJ或PC患者的中位总生存期（mOS）为12.9个月。在所有剂量组中，GC/GEJ或PC患者的中位总生存期为8.9个月。此外，该公司还宣布，靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）的自体CAR-T细胞候选产品CT011已在中国获批临床，拟开发用于治疗手术切除后出现复发风险的GPC3阳性的IIIa期肝细胞癌患者。CT011是一种用于治疗肝细胞癌的自体GPC3靶向细胞候选产品，可表达整合了人源化GPC3特异性单链片段变体的嵌合抗原受体，旨在有效靶向和消除细胞表面上携带GPC3蛋白的肝细胞癌。根据科济药业公开资料，2022年8月，CT011治疗晚期肝细胞癌的长期生存案例报告已在Frontiers in Immunology杂志发表。结果显示，CT011联合索拉非尼治疗耐受性良好。患者从第3个月开始达到部分缓解（PR），并在第一个CT011输注周期后的第12个月达到完全缓解。肿瘤超过36个月没有进展，在第一次输注后保持完全缓解状态超过24个月。◇PeproMene Bio公司宣布，其靶向B细胞活化因子受体（BAFFR）的CAR-T细胞疗法PMB-CT01在治疗复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的1期临床试验中获得积极结果。第1队列首例患者在治疗后一个月得到完全缓解。值得一提的是，这名患者之前接受过化疗和blinatumomab治疗后疾病复发，并且疾病复发时疾病呈CD19和CD22阴性，意味着他的可用治疗方案非常有限。PMB-CT01是一种潜在“first-in-class”的BAFFR靶向自体CAR-T细胞疗法。BAFFR是肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员，是BAFF的主要受体，几乎只在B细胞上表达。由于BAFFR信号能促进正常B细胞的增殖，而且似乎是B细胞生存所必需的，因此肿瘤细胞不太可能通过失去BAFFR抗原来逃避免疫反应。这种特性使BAFFR靶向CAR-T疗法具有治疗B细胞恶性肿瘤的巨大潜力。◇诺贝尔奖得主，基因编辑先驱Jennifer Doudna教授团队在Nature Biotechnology上发表最新研究，描述了一种将基于CRISPR-Cas9的基因组编辑系统递送到特定细胞的新方法。这一技术基于抗体和抗原之间的相互作用，利用抗体片段修饰的包膜递送载体（enveloped delivery vehicles，EDVs）将基因组编辑系统递送到表达特定靶点蛋白的细胞中。研究人员表示，这一技术提供了一种可编程的递送模式，具有广泛医药应用的前景。在这项研究中，Doudna团队的科学家在生产Cas9-逆转录病毒样颗粒（VLP）复合体的细胞中表达识别CD19的抗体片段。当Cas-VLP复合体脱离细胞时，包裹在复合体表面的细胞膜上就携带着识别CD19的抗体。体外细胞培养实验发现，这些携带抗CD19抗体片段的EDV能够特异性编辑表达CD19的细胞。在对这一系统进行进一步优化后，研究人员在小鼠模型中利用Cas9-EDV成功对T细胞进行体内基因组编辑，生成了CD19靶向CAR-T细胞，这些细胞也能够有效杀死小鼠体内表达CD19的B细胞。◇Vor Bio公司宣布，其靶向CD33的同种异体CAR-T疗法VCAR33在1/2期临床试验中完成首例患者给药。这名复发/难治性急性髓系白血病（AML）患者在接受造血干细胞移植后疾病出现进展。VCAR33是基于来自健康供体的淋巴细胞生产而成，这名健康供体此前提供了移植到该患者体内的造血干细胞，因此他的细胞已经过验证与该患者匹配。通过使用来自健康供体的细胞生成的VCAR33细胞疗法具有干细胞样表型，与基于患者自身淋巴细胞制造的CAR-T细胞疗法相比，可能具有更好的扩增潜力，持久性和抗白血病活性。Vor Bio公司同时在开发通过基因工程改造，敲除CD33表达的造血干细胞trem-cel。该公司的策略是将trem-cel与VCAR33细胞疗法联用，在消灭血液癌症细胞的同时，让移植的造血干细胞不受损害，从而达到更持久的疗效。———✦合作、融资、M&A✦———◇Tr1X公司宣布走出隐匿模式，并完成7500万美元的A轮融资。该公司旨在开发通用的同种异体调节性T（Treg）和CAR-Treg细胞疗法，以治疗和潜在治愈自身免疫和炎症性疾病。Tr1X公司的管线主要基于其科学创始人Maria Grazia Roncarolo博士的工作，她是1型调节性T（Tr1）细胞的发现者。Tr1细胞是调节性T细胞的特殊亚群，对于维持健康人体内免疫平衡和耐受至关重要。在临床前模型和患者中观察到这类细胞具有几个重要的功能，包括抑制局部炎症和下调炎症小体、抑制致病性效应T细胞反应、诱导长期耐受。Tr1X的专有技术能够将从健康供体中分离出的CD4阳性T细胞转化为类Treg细胞，这些细胞具有与天然Tr1细胞相似的功能和特征。这些细胞可以进一步改造以靶向特定组织或器官，以进行局部、靶向性的免疫调节。目前，Tr1X正致力于开发其在研Tr1细胞疗法TRX103，该公司计划在1期试验中评估TRX103用以预防患者产生移植物抗宿主病（GvHD），这些患者接受了不匹配造血干细胞移植。       大家都在看作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，药明生基致力于加速和变革基因和细胞治疗及其他高端治疗的开发、测试、生产和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Tr1X, Inc. 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