An Adaptive Two-Part Phase 2, Multi-Center, Randomized, Double Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of Multiple Doses of ION224 Administered Once Monthly in Adult Subjects With Confirmed Non-Alcoholic Steatohepatitis

The purpose of this study is to assess the effect of multiple ION224 doses when administered by subcutaneous (SC) injection for 49 weeks (end of the treatment [EOT]) on non-alcoholic steatohepatitis (NASH) histologic improvement and to assess the effect on liver steatosis by magnetic resonance imaging-determined proton density fat fraction (MRI-PDFF), additional changes in NASH histologic features, liver biochemistry tests, and plasma lipid profile.

开始日期2021-06-17

申办/合作机构

Ionis Pharmaceuticals, Inc.

NCT03334214 / Completed临床2期

A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Phase 2 Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacodynamics of ISIS 484137 (IONIS-DGAT2Rx, an Antisense Inhibitor of Diacylglycerol Acyltransferase 2) Administered Once-Weekly for 13 Weeks in Adult Patients With Type 2 Diabetes

The purpose is to assess the Safety, Tolerability, and Pharmacodynamics effect of IONIS DGAT2Rx in up to 45 Adult Patients with Type 2 Diabetes.

开始日期2017-11-03

申办/合作机构

Ionis Pharmaceuticals, Inc.

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2020-09-01·The lancet. Gastroenterology & hepatology1区 · 医学

Novel antisense inhibition of diacylglycerol O-acyltransferase 2 for treatment of non-alcoholic fatty liver disease: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial

1区 · 医学

Article

作者: Baker, Brenda F ; Loomba, Rohit ; Bhanot, Sanjay ; Geary, Richard S ; Watts, Lynnetta ; Hannan, Lisa A ; Xia, Shuting ; Morgan, Erin

BACKGROUND:

Diacylglycerol-O-acyltransferase 2 (DGAT2) is one of two enzyme isoforms that catalyse the final step in the synthesis of triglycerides. IONIS-DGAT2_Rx is an antisense oligonucleotide inhibitor of DGAT2 that is under clinical investigation for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). The aim of this trial was to examine the safety, tolerability, and efficacy of IONIS-DGAT2_Rx versus placebo in reducing liver fat in patients with type 2 diabetes and NAFLD.

METHODS:

This double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 study consisted of a 2-week screening period, a run-in period of up to 4 weeks, a 13-week treatment period of once-weekly dosing, and a 13-week post-treatment follow-up period. The study was done at 16 clinical research sites in Canada, Poland, and Hungary. Eligible participants were aged 18-75 years, had a body-mass index at screening between 27 kg/m² and 39 kg/m², haemoglobin A_1c (HbA_1c) levels from 7·3% to 9·5%, and liver fat content 10% or greater before randomisation, and agreed to maintain a stable diet and exercise routine throughout the study. Enrolled participants were stratified on the basis of liver fat content during the run-in period (<20% or ≥20%) and then centrally randomised (2:1) to receive once weekly subcutaneous injection of 250 mg IONIS-DGAT2_Rx or placebo for 13 weeks. Participants, investigators, funder personnel, and the clinical research organisation staff, including central readers of MRI scans, were all masked to treatment identity. The primary endpoints were the safety, tolerability, and pharmacodynamic effect of IONIS-DGAT2_Rx on hepatic steatosis, according to absolute reduction from baseline in liver fat percentage as quantified by MRI-estimated proton density fat fraction and assessed in the per-protocol population. Pharmacodynamic performance was determined in the per-protocol population by the change in liver fat content from baseline to 2 weeks after the last dose. The per-protocol population included all randomised participants who received at least ten doses of study drug, with the first four doses administered in the first 5 weeks, did not miss more than three consecutive weekly doses, and who had no protocol deviations that might affect efficacy. All randomised participants who received at least one dose of study drug were included in the safety analysis. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03334214.

FINDINGS:

Between Nov 3, 2017, and Nov 28, 2018, we screened 173 people for eligibility. 44 were enrolled and randomly assigned to receive either IONIS-DGAT2_Rx (29 participants) or placebo (15 participants). After 13 weeks of treatment, the mean absolute reduction from baseline was -5·2% (SD 5·4) in the IONIS-DGAT2_Rx group compared with -0·6% (6·1) in the placebo group (treatment difference -4·2%, 95% CI -7·8 to -0·5, p=0·026). Reductions in liver fat were not accompanied by hyperlipidaemia, elevations in serum aminotransferases or plasma glucose, changes in bodyweight, or gastrointestinal side-effects compared with placebo. Six serious adverse events occurred in four patients treated with IONIS-DGAT2_Rx. No serious adverse events were reported in the placebo group. One of four patients reported three serious adverse events: acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, cardiac arrest, and ischaemic cerebral infarction, each considered severe and not related to study drug. Three of four patients reported one serious adverse event of increased blood triglycerides (severe, unrelated to study drug), deep-vein thrombosis (severe, unlikely to be related to study drug), and acute pancreatitis (mild, unrelated to study drug).

INTERPRETATION:

Our results suggest that DGAT2 antisense inhibition could be a safe and efficacious strategy for treatment of NAFLD and support further investigation in patients with biopsy-proven NASH. Based on the pharmacological target, the response to treatment observed in this study population could extend to the broader population of patients with NAFLD.

FUNDING:

Ionis Pharmaceuticals.

Cardiovascular diabetology

The translational potential of miR-26 in atherosclerosis and development of agents for its target genes ACC1/2, COL1A1, CPT1A, FBP1, DGAT2, and SMAD7

Review

作者: Wang, Yanhong ; Zhang, Shuangshuang ; Zhu, Meng ; Hu, Weichao ; Wang, Jie ; Hu, Jianxia ; Wu, Xiaolin ; Liu, Xiaolei ; Xing, Dongming ; Chen, Wujun ; Wu, Jianfeng ; Wang, Chao ; Shao, Yingchun ; Guo, Zhu ; Hao, Minglu ; Zhang, Miao ; Wu, Yudong

Abstract:

Atherosclerosis is one of the leading causes of death worldwide. miR-26 is a potential biomarker of atherosclerosis. Standardized diagnostic tests for miR-26 (MIR26-DX) have been developed, but the fastest progress has been in predicting the efficacy of IFN-α therapy for hepatocellular carcinoma (HCC, phase 3). MiR-26 slows atherosclerosis development by suppressing ACC1/2, ACLY, ACSL3/4, ALDH3A2, ALPL, BMP2, CD36, COL1A1, CPT1A, CTGF, DGAT2, EHHADH, FAS, FBP1, GATA4, GSK3β, G6PC, Gys2, HMGA1, HMGB1, LDLR, LIPC, IL-1β, IL-6, JAG2, KCNJ2, MALT1, β-MHC, NF-κB, PCK1, PLCβ1, PYGL, RUNX2, SCD1, SMAD1/4/5/7, SREBF1, TAB3, TAK1, TCF7L2, and TNF-α expression. Many agents targeting these genes, such as the ACC1/2 inhibitors GS-0976, PF-05221304, and MK-4074; the DGAT2 inhibitors IONIS-DGAT2Rx, PF-06427878, PF-0685571, and PF-07202954; the COL1A1 inhibitor HT-100; the stimulants 68Ga-CBP8 and RCT-01; the CPT1A inhibitors etomoxir, perhexiline, and teglicar; the FBP1 inhibitors CS-917 and MB07803; and the SMAD7 inhibitor mongersen, have been investigated in clinical trials. Interestingly, miR-26 better reduced intima-media thickness (IMT) than PCSK9 or CT-1 knockout. Many PCSK9 inhibitors, including alirocumab, evolocumab, inclisiran, AZD8233, Civi-007, MK-0616, and LIB003, have been investigated in clinical trials. Recombinant CT-1 was also investigated in clinical trials. Therefore, miR-26 is a promising target for agent development. miR-26 promotes foam cell formation by reducing ABCA1 and ARL4C expression. Multiple materials can be used to deliver miR-26, but it is unclear which material is most suitable for mass production and clinical applications. This review focuses on the potential use of miR-26 in treating atherosclerosis to support the development of agents targeting it.

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2024-07-01

·Insight数据库

医药界杀出「黑马」

小核酸药物，已成为医药界杀出的「黑马」。近年来，诺华、GSK、诺和诺德等众多全球制药巨头，通过并购、BD 等方式入局小核酸药物赛道，潜在总金额超过 200 亿美元。 2024 年刚开年，就有两家中国药企与 MNC 达成大额交易出海：先是勃林格殷格翰斥资超 20 亿美元与瑞博生物共同开发治疗肝病的小核酸创新疗法，接着诺华豪掷 42 亿美元引进舶望制药多款心血管 siRNA 药物。如今，小核酸药物赛道进入了收获期：全球已获批上市且在售的小核酸药物多达近 20 款，2016 年全球总销售额仅 0.1 亿美元，到 2023 年已飙升至 43.2 亿美元。这还不是终点。随着获批更多疾病领域，小核酸药物的市场天花板还将更高。 MNC 为何重金押注？要说 MNC 巨头进军小核酸药物赛道的经典案例，莫过于诺华豪掷 97 亿美元收购 The Medicines Company，拿下了潜在「重磅炸弹」inclisiran。此外，GLP-1 减肥药巨头诺和诺德也斥资 33 亿美元收购了 RNA 干扰疗法开发公司 Dicerna；去年 7 月，罗氏也斥资 28 亿美元从 siRNA 领域的先驱 Alnylam 引进了高血压 RNAi 疗法 Zilebesiran。 MNC 为何重金押注小核酸药物？作为不同于小分子化药和抗体药的全新药物类别，小核酸药物具有许多先天优势，包括：研发周期短（药物靶点筛选快）、治疗领域更广（作用靶点丰富）、安全性好（给药剂量小）、效果持久（半衰期长）。尤其凭借长效性、治疗领域广，小核酸药物正在引领第三代药物革命浪潮的爆发。由于不受靶点成药性限制，理论上各种由特定基因过表达引起的疾病均可通过小核酸药物进行治疗。这意味着，小核酸药物不会只局限在罕见病领域。尽管在罕见病领域，已诞生了累计销售额超百亿美元的「药王」——由 Ionis 和 Biogen（渤健）合作研发的 Spinraza（nusinersen，诺西那生钠），2022 年、2023 年全球销售额分别达到 17.94 亿美元、17.41 亿美元，但这并不是小核酸药物的终点。毕竟，小核酸药物半衰期长，可以按月来计算，能大幅提升患者依从性，这对慢性病的治疗具有巨大的临床价值。而慢性病的患者人数更多，市场空间也更广阔。从全球情况看，小核酸药物的适应症分布相当广泛：除罕见遗传病外，还覆盖肿瘤、心血管、消化道和新陈代谢疾病等多个疾病领域。若能成功突破，小核酸药物的市场规模将实现爆发式增长。全球小核酸药物临床管线适应症分布数据来源：华经情报网，东北证券如今，小核酸药物的应用范围，已成功从罕见病拓展至慢性病领域。诺华的长效降血脂疗法 Inclisiran（Leqvio，英克司兰），于 2020 年、2021 年分别获欧盟、FDA 批准上市，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常，便证明了小核酸药物在慢病领域的治疗潜力。凭借每年仅需 2 针的长效性优势，Inclisiran 销售额从 2021 年的 1200 万美元暴增至 2023 年的 3.55 亿美元，今年一季度再以 139% 的同比增速增至 1.51 亿美元。诺华表示，Inclisiran 的放量速度与心衰重磅药物 Entresto（诺欣妥）基本一致，后者是诺华最畅销的产品，2023 年销售额突破 60 亿美元。可见，小核酸药物的市场潜力，可媲美「当红炸子鸡」ADC 赛道，自然是 MNC 巨头丰富下一代产品管线的极佳选择。里程碑突破： mRNA 疫苗、慢性病小核酸药物是核酸药物的其中一个分支，其他还包括 mRNA 疫苗、小分子核苷类似药物。近年来，核酸药物实现了两个重大突破：一是 mRNA 疫苗首次获批用于治疗新冠以外的疾病，二是小核酸药物成功拓展至常见慢性病。今年 5 月 31 日，Moderna 宣布旗下 mRNA 疫苗 mRNA-1345 获 FDA 批准上市，用于保护 60 岁及以上的成年人免受呼吸道合胞病毒（RSV）感染所引起的下呼吸道疾病，成为全球首款 mRNA RSV 疫苗、全球首款非新冠 mRNA 疫苗。截至目前，全球已有 3 款 RSV 疫苗获批上市，除 mRNA-1345 外，还有 GSK 的 Arexvy、辉瑞的 Abrysvo，后两者 2023 年销售额分别为 15.3 亿美元、8.9 亿美元。相比于 mRNA 疫苗的突破，小核酸药物成功拓展至慢性病领域，或许更具里程碑意义。诺华 siRNA 新药 inclisiran 的获批，为小核酸药物应用于更广泛适应症充分打开了市场的想象空间。不久前，Silence Therapeutics 也宣布其长效 siRNA 疗法 zerlasiran 在Ⅱ期临床试验中取得了「降低血脂超 90%」的积极结果，且耐受性良好，没有发现严重的安全问题。罗氏斥资 28 亿美元从 Alnylam 引进的 AGT RNAi 药物 Zilebesiran，也是慢病领域具有革命性意义的药物，有望成为全球首款长效降压药（半年一针）。Alnylam 预计，Zilebesiran 的销售峰值潜力可能远超过 40 亿美金。除罗氏外，也有不少中国药企布局了 AGT RNAi 药物，包括信达生物 SGB-3908、瑞博生物 RBD-9079 等，目前均处于临床早期阶段。研发总部在中国的 AGT RNAi 药物资料来源：Insight 数据库网页版除降脂、降压外，小核酸药物的无限可能还体现在有望诞生「大药」的疾病领域上，包括肿瘤、NASH/MASH、神经系统疾病等。例如，中国「RNAi 疗法第一股」圣诺医药，布局了 2 款针对肿瘤的候选药物，包括 STP705、STP707。其中，STP705 是一种可应用于局部给药的 TGF-ß1 和 COX-2 双重抑制剂，正在开展针对基底细胞癌（BCC）的 II 期临床，针对胆管癌（CCA）和原发性硬化性胆管炎（PSC）已获得孤儿药资格；STP707 是一种 TGF-ß1 和 COX-2 双重抑制剂，正在开展治疗实体瘤、肝癌的临床试验。国内知名小核酸药企瑞博生物、舶望制药，除了布局多款针对罕见病的管线外，还涉及心血管和代谢性疾病。瑞博生物的研发管线图片来源：公司官网心血管领域方面，瑞博生物研发的治疗高脂血症的 RBD7022，已于去年 12 月将中国大陆及港澳的权益授权给齐鲁制药，有望获得 7 亿元交易总额；今年 1 月，舶望制药多款心血管 siRNA 药物，以最高 42 亿美元总额授予给了诺华。在代谢领域，瑞博生物布局了治疗 2 型糖尿病的 RBD4988，以及治疗痛风的 RBD0066；舶望制药主要布局了多款治疗肥胖和非酒精性脂肪肝炎的管线。此外，舶望制药还布局了 6 款针对神经系统疾病的管线，涉及阿尔茨海默病、帕金森病和疼痛等。呈「三国鼎立」之势将眼光投向全球市场，已获批多款小核酸药物的 Alnylam、Ionis、Sarepta，呈现出「三国鼎立」之势，瓜分着全球的市场份额。例如，Alnylam 几乎垄断了 siRNA 药物市场，获批了 Amvuttra、Leqvio（Inclisiran）、Onpattro、Givlaari 和 Oxlumo，2023 年销售额分别为 5.6 亿美元、3.55 亿美元、3.55 亿美元、2.2 亿美元和 1.1 亿美元，合计达到 16 亿美元，占全球小核酸药物市场份额近四成。 Ionis 和 Sarepta 则主要占据 ASO 药物市场，其中由 Ionis 和 Biogen（渤健）合作研发的 Spinraza（nusinersen，诺西那生钠），2023 年销售额达 17.41 亿美元，仍占据全球小核酸药物「药王」宝座；Sarepta 研发的 Eteplirsen，2023 年销售额为 5.41 亿美元。 2023 年全球小核酸药物销售额（亿美元）图片来源：星耀研究院整理值得一提的是，今年 Alnylam、IONIS 还迎来了多项里程碑事件，涉及适应症包括高血压、阿尔茨海默病、肝细胞癌、血友病、MASH 和 IgA 肾病等。其中，Alnylam 研发的超长效降压药 Zilebesiran，已于今年 2 月在 JAMA 发表了治疗高血压的Ⅱ期临床试验结果：所有 Zilebesiran 组患者在治疗 3 个月时，收缩压均降低，其中接受 300 mg 和 600 mg 剂量 Zilebesiran 患者的 24 h 平均收缩压降低≥15 mmHg。收缩压的降低保持到 6 个月。而且，安全性和耐受性也较好，不良事件发生率较低。换句话说，皮下注射 Zilebesiran，1 针可管半年，相比 1 天要吃 2 次的降压药，大大提高了依从性。 2024 年值得关注的小核酸药物管线里程碑资料来源：公司官网，兴业证券研报另外，Ionis 研发的 ASO 疗法 ION224 用于治疗 MASH 的Ⅱ期临床试验取得了积极结果：在两种剂量（120 mg 和 90 mg）下均达到了主要终点，实现了肝脏组织学改善，并且还达到了 MASH 消退这一重要的次要终点。 MASH 是医药界知名的研发黑洞，但由于市场前景广阔，仍有不少药企跃跃欲试。据弗若斯特沙利文数据显示，预计 2025 年全球 MASH 药物市场规模达 107 亿美元，到 2030 年将增长至 322 亿美元。除罕见遗传病、心血管外，MASH 也是小核酸药物重点布局的疾病领域。究竟哪家药企能率先拿下首杀呢？结语现阶段，长效药物可谓风口正盛，各类长效疗法在临床试验中屡创佳绩，不断激发着资本和药企的热情。从长效奥氮平治疗精神分裂Ⅲ期临床成功助推梯瓦股价，到吉利德的长效 HIV 疗法 Lenacapavir 取得惊人实验结果，长效药物已经成为医药领域的新宠。值得一提的是，天生具备长效性优势的小核酸药物，正逐渐崭露头角。诺华、罗氏等 MNC 巨头在 siRNA 疗法上的卓越表现，凸显了小核酸药物在长效药物领域的重要地位。不难预见，小核酸药物大概率是「大药」诞生地。参考文献： 1. 各家公司的财报、公告、官微； 2. 《20240221-利安隆-300596-抗老化剂领军企业，多元发展打造精细化工平台》，东北证券； 3. 《2023 全球小核酸药物销售 TOP10 榜单出炉，总额达 43.2 亿美元！》，星耀研究院，2024-03-12； 4. 国投证券、兴业证券研报；封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文为外部作者投稿，仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：Hebe PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

siRNA上市批准核酸药物并购

2024-05-23

·研发客

又一百亿美元赛道，GLP-1和小核酸正在抢跑 | 行业观察

// 首款MASH药物已经上市，但我们发现GLP-1类药物、小核酸疗法在MASH领域已经展现出活跃的势头，包括探索药物的联用。弗若斯特沙利文预计，MASH全球市场规模将在2030年突破300亿美元。初步数据显示，GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点药物retatrutide能将患者的平均相对肝脏脂肪含量减少超过80%，而首款MASH药物resmetirom只有51%。有业内人士甚至认为，未来GLP-1（包含GLP-1/FGF21在内的双靶点和三靶点）将会抢占更多MASH市场。小核酸加入竞争阵营，则是瞄准MASH晚期即F4阶段的肝硬化、肝癌患者，从遗传因素角度找出晚期MASH的致病基因，进行针对性和精准化开发，实现逆转肝纤维化的可能性。例如PNPLA3基因分型就与肝硬化发病高度相关。在GLP-1类药物和小核酸之外，各类THR-β、FGF21、FXR、PPAR靶点仍然在MASH领域中寻找更多可能性。国内进入临床阶段的MASH药物较多聚焦在THR-β靶点，也有一些企业另辟蹊径开发同类首创产品。如，雅创医药的非胆汁酸结构的FXR激动剂HPG1860，2a期临床暂未观察到LDL-C升高。君圣泰医药的HTD1801由活性组分小檗碱和熊去氧胆酸盐组成，是全球首创的新分子实体。众生睿创的ZSP1601是国内首个获批临床治疗MASH的泛磷酸二酯酶（pan-PDE）抑制剂。来自GLP-1的压力：联合用药最早涉猎MASH的GLP-1是司美格鲁肽，也是全球进展最快的产品，已启动3期临床。而后再陆续延伸到GLP-1双靶点和三靶点。从具体数据看，GLP-1的跨界确实给其他MASH药物带来了压力。如，默沙东的10mg剂量efinopegdutide在用药24周后，肝脏脂肪含量（LFC）相对于基线降幅达72.7%；Altimmune的pemvidutide在2.4mg剂量在24周的LFC相对减少量达到76.4%。而resmetirom在治疗52周后，患者肝脏脂肪水平平均降低51%。efinopegdutide和pemvidutide均是GLP-1R/GCGR双重激动剂，上述结果也充分证明了GLP-1双靶点在MASH的治疗潜力。再看GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点retatrutide，24周时，8mg和12mg剂量组的肝脏脂肪相对减少分别达到了81.4%和82.4%。单从LFC的数据看，GLP-1三靶点大于80%的减脂率显示出其优于双靶点及其他MASH靶点药物的治疗结果。但仅有LFC数据优势还不够，GLP-1还需要从FDA建议的临床终点中证明疗效。据FDA 2018年发布的指南推荐，MASH确证性研究的替代终点包括：肝组织纤维化改善≥1且MASH不恶化、MASH消退（MASH resolution）且肝纤维化未恶化。已公布的临床数据中，司美格鲁肽在MASH消退中显示出积极结果，但纤维化改善结果不具备统计学意义。礼来的替尔泊肽（tirzepatide）在2期临床中也达到了MASH消除且纤维化未恶化终点，最高剂量有73.9%患者获益，但尚未公布纤维化改善数据。其他GLP-1的双靶点和三靶点药物还要期待更进一步的临床结果。除了单药GLP-1多靶点的进一步优化，企业也尝试通过联合用药进一步改善疗效。如国内企业中，诚益生物在探索THR-β和GLP-1的联合疗法。众生睿创联合创始人兼总裁陈小新表示，众生睿创将来也会考虑将GLP-1分子与PDE抑制剂ZSP1601做联合治疗。海外企业的GLP-1联合治疗组合中，进展较快的有3个，分别是司美格鲁肽+efruxifermin、司美格鲁肽+firsocostat+cilofexor以及NNC0194-0499/司美格鲁肽复方制剂。其中联合的efruxifermin、NNC0194-0499均是成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物。陈小新解释道，GLP-1、FGF21从代谢角度改善MASH，同时FGF21展现了强大抗肝纤维化能力，GLP-1+FGF21是代谢和纤维化改善的结合。从目前已公布的数据中能看到，FGF21在改善肝脏纤维化中疗效是最优的。Akero公司最新公布的2b期HARMONY研究显示，efruxifermin单药治疗96周后，最高剂量50mg中患者纤维化改善≥1级且MASH不恶化的比例达75%，且纤维化改善≥2级的比例达到36%。且efruxifermin+GLP-1联合治疗已有积极数据公布，2b期研究显示，12周后相对肝脂肪含量平均降幅达65%，而GLP-1单药治疗降幅仅为10%；12周后，联用组有88%的受试者肝脏脂肪含量正常（≤5%），单药组仅有10%。相比司美格鲁肽单药，联合治疗显示出更优的治疗效果。“GLP-1类代谢机制药物能阻止MASH向后期阶段转归。而且GLP-1在减重阶段的广泛使用，就可能预防了MASH的发生，基于GLP-1的多靶点激动剂如GLP-1/FGF21、GLP/GIP、GLP/GCG明显有更好的治疗效果，对其他通路的MASH药物而言，将是降维打击。”陈小新认为。同时陈小新也指出了代谢机制药物暂时无法解决的问题，“MASH进展到F4期（肝硬化阶段）想要逆转肝纤维化非常困难，目前为止还没有药物能够解决，仅FGF21激动剂efruxifermin还有一线希望。”既往也有多项研究在F4期折戟的案例。如，奥贝胆酸的治疗MASH代偿期肝硬化（F4）患者的3期REVERSE研究未达到肝纤维化组织学改善≥1级且NASH没有恶化的主要终点。吉利德的ASK1抑制剂selonsertib在针对MASH F4患者治疗的3期stellar-4临床研究未达主要终点。吉利德开展的另一项cilofexor+firsocostat的2期研究，对F3-F4期的患者，未达到改善纤维化的主要终点。小核酸：挑战终极难关当其他靶点的小分子或抗体遭遇F4阶段挑战时，小核酸或能另辟蹊径提供不一样的治疗思路。今年初，瑞博生物与勃林格殷格翰达成治疗MASH的小核酸疗法合作，总金额超20亿美元。据瑞博生物联席CEO、全球研发总裁甘黎明透露，BI已有针对早期MASH的GCGR/GLP-1R双靶点抑制剂survodutide，而与瑞博生物合作，是希望开发针对晚期MASH及其并发症的小核酸药物。为什么小核酸有治疗晚期MASH的可能性？小核酸药物可以特异性靶向肝细胞内、而小分子和抗体无法突破的精准靶标，甘黎明介绍道，现有其他MASH药物的靶点和机制都是减缓肝脂肪和纤维化进展，没有从遗传因子角度考虑。而小核酸药物是找出表达肝纤维化进展的致病遗传基因，抑制基因异常表达，阻止或逆转肝纤维化，达到实质性治疗目的。目前国内外临床上应用较多、增加MASH风险的遗传因子有HSD17B13、PNPLA3。以PNPLA3为例，多项研究已证明PNPLA3（patatin样磷脂酶域3）的I148M变体是肝硬化的重要风险基因，与肝硬化发病率较高相关。因而靶向PNPLA3基因分型的小核酸药物，能够特异性识别和治疗PNPLA3致病MASH患者。“这就类似于肿瘤中针对性基因突变表达的药物开发，只针对该基因突变如EGFR表达的癌症人群。”甘黎明解释道。例如靶向PNPLA3小核酸疗法，其研究对象就是PNPLA3 148M风险等位基因携带的MASH患者。国内企业中，瑞博生物已开发两款临床前MASH产品RBD1073和RBD5083，其中RBD1073靶向HSD17B13。维亚臻生物已将HSD17B13靶向的siRNA VSA006推进至治疗MASH的2期临床阶段。舶望制药管线中有3款针对MASH的临床前siRNA，分别靶向PNPLA3、HSD17B13和CIDEB。放眼海外，MNC正通过合作的方式不断加码MASH小核酸领域，如Alnylam与Regeneron、Arrowhead与GSK、Ionis与阿斯利康的多笔合作交易。在小核酸治疗MASH赛道中，反义寡核苷酸（ASO）和小分子干扰RNA（siRNA）的临床进展似乎不分上下。目前仅有Ionis的ASO疗法ION224公布了2期结果，治疗51周后，90mg和120mg两个剂量组都达到了MASH组织学改善且纤维化未恶化的主要终点。但相比ASO，甘黎明更看好siRNA在MASH赛道中的地位。他表示，ION224靶向二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2），是通过抑制DGAT2降低肝脏甘油三酯以改善MASH，其治疗机制和适应症人群与GLP-1类似，而且其对早期肝纤维化的潜在影响主要是间接的。ASO现在能做到一月一次的给药周期，而siRNA的治疗周期是至少三个月到半年。“这样对于像MASH这种慢性病，siRNA会显著提高患者依从性。此外，ASO有血小板减少等安全性的疑问，而在siRNA中还未观察到类似风险。”甘黎明说。临床开发失败案例的启示再回头看那些MASH临床开发失败的药物，陈小新表示，部分产品失败是因为它们有效性不够导致风险获益比不足以支持其获批。例如奥贝胆酸，高剂量组的纤维化改善≥1级且MASH不恶化的比例为22.4%，虽具有统计学意义，但结合严重瘙痒、升高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等不良反应，最终FDA拒绝了其上市之路。再看另一款PPARα/δ激动剂elafibranor的结果，主要终点MASH改善且肝纤维化无恶化中，安慰剂组数据从2期的11%上升到3期的14.7%，即使给药组有效性达到19.2%，但异常安慰剂效应使临床结果不具备统计学意义，最终试验失败。从奥贝胆酸和elafibranor失败可总结出resmetirom能成功获批的原因。resmetirom的两个关键替代终点——纤维化改善≥1级且MASH不恶化、MASH消退而且未出现肝纤维化恶化都达到统计学意义改善，且还有降低心血管风险潜力，LDL-C相比安慰剂组显著下降。所以即便药物在纤维化改善≥1级且MASH不恶化的主要终点比例只达到26%，有效性相比奥贝胆酸仅高出一点。“从风险获益比角度考量，resmetirom的临床结果足以支持其获批上市，”陈小新解释道，“我们分析了所有MASH成功或失败临床试验，在F2-F3患者人群中，在MASH消退这个终点上，安慰剂组应答率基本在11%左右，如果某个药物的应答率能够达到40%以上，3期临床结果大概率能够做出统计学意义的差异。”而resmetirom的获批只是起点，未来还有更多疗效超过resmetirom的药物相继出现。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2115期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com

临床3期临床结果基因疗法核酸药物

2024-04-28

·生物制药小编

两大药企相继砍去多条早期管线

4月25日（近日），赛诺菲和阿斯利康各自在其2024年Q1财报中削减了不同数量的早/中期管线，本文将对这些被削减管线的靶点进行简单分析，期望对于这些未解明靶点的不完全解读对该靶点的未来发展情况做出一定贡献。CD40L抗体一项适应症遭到暂停在肿瘤赛道多年的沉寂以来，自免赛道的CD40L抗体Frexalimab的开发在赛诺菲这看到了曙光，在多发性硬化症中的优异数据让Frexalimab成为了该赛道的风口。此次有一项适应症被放弃对赛诺菲来说影响并不大，只是干燥综合征的赛道被放弃了，考虑到干燥综合征本身就是一项发病机制尚且不明的自免疾病。CD40L抗体的如果成功了或许因为这项疾病患者人数不少也会有高额回报，失败了也并不会产生巨额亏损，因此被放弃可以说是意料之中。难以奏效的VenglustatVenglustat的设计初衷是为了应对那些特定类型的糖脂代谢异常疾病的，其机制是通过抑制葡萄糖神经酰胺合成酶（glucosylceramide synthase, GCS）来减少有害鞘脂物质在体内堆积。而GM2神经节苷脂贮积症的病因是由溶酶体中β-氨基己糖苷酶（Hex）缺乏导致的GM2神经节苷脂不能被有效降解。因此，即便阻断了有害鞘脂物质在体内堆积，但仍然是“治标不治本”。确实可以预见到缺乏疗效。RIPK1抑制剂在ALS赛道中的否决作为用途广泛的细胞凋亡通路，RIPK1抑制剂的开发多种多样，不过之前的早期开发也有很明显的失败案例，DNL747和DNL104都因为毒性问题而被迫终止。赛诺菲在RIPK1抑制剂上的Denali公司迭代开发上选择了两条路，一条是自免赛道，一条是神经退行性疾病方面，但无论是哪种开发方式，对于RIPK1抑制剂都是全新的开发方向。此次ALS方向上的失败，也对这一赛道的后继者给出了警示。被优化掉的MEDI6570MEDI6570是一款LOX-1靶向单克隆抗体，用于阻断LOX-1受体的多种配体，目前的适应症是心肌梗死。LOX-1途径代表着PCSK9以外的另外心血管治疗靶点之一，但显然这一推入II期临床的项目遭到了优化。从机制上来看，凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1（LOX-1）作为一种清道夫受体，能够结合多种已知致动脉粥样硬化的配体，包括氧化低密度脂蛋白、功能障碍的高密度脂蛋白、C反应蛋白、晚期糖基化终产物、活化血小板和凋亡细胞。阻断结合被认为有可能防止冠状动脉粥样硬化的斑块的产生，降低血管内的炎症。但一个很现实的问题也在MEDI6570研究的文献中展示了：可溶性LOX-1水平是下降了，可除了MEDI6570与斑块非钙化斑块体积的无显著性回归相关以外，他们甚至无法将血管炎症指标量化。当时，研究人员使用了一种新的血管炎症测量方法，即CTA扫描的血管周FAI。与CTA衍生的斑块测量值相比，FAI被认为是血管炎症的更特异性标志物和心血管死亡率的预测因子。然而，在I期二型糖尿病患者人群中，几乎所有患者的FAI基线测量值都在正常范围内，因此无法评估MEDI6570对冠状动脉血管特异性炎症的影响。需要进一步的研究来调查血清sLOX-1水平的降低是否会对冠状动脉血管炎症和斑块体积产生下游影响。考虑到临床数据的有效性其实非常有限，该管线被砍去具有一定合理性。AZD7503：或是“兄弟管线”做太好了？另外一款被阿斯利康砍去的是AZD7503（ION455），该管线是阿斯利康从Ionis那里获得的配体偶联反义寡核苷酸（LICA）药物，旨在抑制17β-羟基类固醇脱氢酶13（HSD17B13）蛋白的产生，适应症选择的是非酒精性脂肪性肝炎。之前有来自赫尔辛基大学和耶鲁大学的研究团队发现，抑制HSD17B13能够通过抑制非酒精性脂肪性肝炎患者的嘧啶分解代谢来防止肝纤维化，当时在小鼠模型中他们采用的是AAV8-GFP-U6-m-HSD17B13-shRNA和AAV8-GFP-U6-scrmb-shRNA（对照组）两种用于产生shRNA的AAV来达到对比效果。然而，早期临床项目的AZD7503早早被放弃……有可能是因为同样是Ionis授权给阿斯利的“兄弟管线”ION224同样也在非酒精性脂肪性肝炎里做得太好：上个月ION224用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的II期研究达到主要终点，在120mg和90mg两种剂量下均能实现肝脏组织学改善。考虑到这一情况，阿斯利康和Ionis或许是权衡之下觉得没必要将过多的资源投入还未有确定结论的AZD7503？AZD5055AZD5055（RXC006）是2020年8月Redx公司与阿斯利康总额3.7亿美元交易的产物，现在算是被阿斯利康退货了，该药物机制是靶向porcupine(Wnt途径的组分酶，Wnt信号通路常常和损伤修复相关)来治疗纤维化疾病。这款管线的问题可以从近期发表的一篇文献中看出。该研究中，另外一款porcupine抑制剂LGK974在对照小鼠中引起了显著的骨质流失，抑制Wnt通路可减少纤维化骨鼠模型中的骨小梁而不能改善纤维化。是否在肺纤维化中也会遇到类似情况不得而知。但至少porcupine抑制剂会引起骨丢失这一问题相当致命……总结总的来说，这些早期管线的被裁对后续相关管线的企业可能具有一定警醒作用，在设立相关管线之前值得三思。参考来源：1.Manfrè V, Chatzis LG, Cafaro G, Fonzetti S, Calvacchi S, Fulvio G, Navarro Garcia IC, La Rocca G, Ferro F, Perricone C, Bartoloni E, Baldini C. Sjögren's syndrome: one year in review 2022. Clin Exp Rheumatol. 2022 Dec;40(12):2211-2224. doi: 10.55563/clinexprheumatol/43z8gu. Epub 2022 Dec 20.2.Luukkonen PK, Sakuma I, Gaspar RC, Mooring M, Nasiri A, Kahn M, Zhang XM, Zhang D, Sammalkorpi H, Penttilä AK, Orho-Melander M, Arola J, Juuti A, Zhang X, Yimlamai D, Yki-Järvinen H, Petersen KF, Shulman GI. Inhibition of HSD17B13 protects against liver fibrosis by inhibition of pyrimidine catabolism in nonalcoholic steatohepatitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Jan 24;120(4):e2217543120. doi: 10.1073/pnas.2217543120. Epub 2023 Jan 20.3.Vavere AL, Sinsakul M, Ongstad EL, Yang Y, Varma V, Jones C, Goodman J, Dubois VFS, Quartino AL, Karathanasis SK, Abuhatzira L, Collén A, Antoniades C, Koren MJ, Gupta R, George RT. Lectin-Like Oxidized Low-Density Lipoprotein Receptor 1 Inhibition in Type 2 Diabetes: Phase 1 Results. J Am Heart Assoc. 2023 Feb 7;12(3):e027540. doi: 10.1161/JAHA.122.027540. Epub 2023 Jan 23. Erratum in: J Am Heart Assoc. 2023 Mar 21;12(6):e027644.4.https://www.ionispharma.com/medicines/ion455/5.https://www.redxpharma.com/wp-content/uploads/2018/12/Redx-signs-out-licensing-agreement-with-AstraZeneca.pdf6.http://www.firstwordPharma.com/node/1604627#axzz5WvWo4v357.Lung H, Wentworth KL, Moody T, Zamarioli A, Ram A, Ganesh G, Kang M, Ho S, Hsiao EC. Wnt pathway inhibition with the porcupine inhibitor LGK974 decreases trabecular bone but not fibrosis in a murine model with fibrotic bone. JBMR Plus. 2024 Jan 21;8(5):ziae011. doi: 10.1093/jbmrpl/ziae011.

财报临床1期临床2期临床终止引进/卖出

100 项与 IONIS-DGAT2Rx 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非酒精性脂肪性肝炎	临床2期	美国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-17
非酒精性脂肪性肝炎	临床2期	波多黎各	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-17
脂肪肝	临床2期	加拿大	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-03
脂肪肝	临床2期	匈牙利	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-03
脂肪肝	临床2期	波兰	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-03
脂肪肝	临床2期	英国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-03
2型糖尿病	临床2期	加拿大	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-03
2型糖尿病	临床2期	匈牙利	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-03
2型糖尿病	临床2期	波兰	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-03
2型糖尿病	临床2期	英国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-03

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04932512 (ION224-CS2, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	非酒精性脂肪性肝炎	160	ION224 60mg	簾鏇鹽網顧窪鑰淵願醖(構窪艱艱衊選鏇鬱齋衊) = ION224 achieved statistically significant MASH resolution without worsening of fibrosis, as measured by biopsy (p=0.039). 範壓鏇製顧淵窪膚築鬱 (鹹夢遞獵選糧壓顧範鬱 ) 更多	积极	2024-03-13
				ION224 90mg
NCT03334214 (Pubmed) 人工标引	临床2期	代谢功能障碍相关的脂肪肝病	44	IONIS-DGAT2Rx	獵齋網夢範糧鑰鑰觸鬱(繭鹹鑰糧糧積鏇廠醖蓋) = 獵糧鹽蓋膚糧齋鏇遞淵鹽鑰願繭壓憲積蓋衊窪 (廠淵衊淵夢夢製鹹選鏇, 5.4) 更多	积极	2020-09-01
				Placebo	獵齋網夢範糧鑰鑰觸鬱(繭鹹鑰糧糧積鏇廠醖蓋) = 觸糧範窪構窪製簾膚糧鹽鑰願繭壓憲積蓋衊窪 (廠淵衊淵夢夢製鹹選鏇, 6.1) 更多