Nivasorexant

作者｜鸿钧从AlphaGo战胜人类棋手，到ChatGPT横空出世，再到Sora闪耀登场，AI正在不断影响世界，生物医药行业也不例外。目录前言一、AI制药的前世今生二、AI技术原理2.1 数据2.2 算法三、AI在制药行业中的应用四、AI助力药物发现4.1靶点发现及验证4.1.1多组学分析和药物靶点预测4.1.2基于序列的蛋白质可药靶性的发现4.1.3 基于蛋白质网络的可药靶性发现4.1.4 基于网络药理学的靶标发现4.2 先导化合物的发现和优化4.2.1基于结构的虚拟筛选4.2.2基于配体的虚拟筛选4.3 药物从头设计4.3.1小分子药物从头设计4.3.2大分子药物从头设计A.蛋白质结构预测方法B.蛋白质与多肽类药物设计4.4 定量构效关系建模与药物再利用五、AI赋能临床前研究5.1 ADMET预测5.2 晶型预测5.3 剂型开发六、行业图谱（一）AI制药产业链上游包括算力、算法和数据（二）AI制药产业链中游是主体部分（三）AI制药产业链下游分为传统药企和CRO企业七、AI制药的挑战八、展望前言目前在医药创新领域存在着“双十定律”，即生物医药企业研发一种创新药的完整周期至少需要10年，花费10亿美元。不仅如此，约90%的药物会在临床试验阶段失败。AI技术能够颠覆传统药物研发进程，快速识别药物靶点，从数据库中匹配合适分子，设计、合成化合物并预测药物代谢性质和理化性质，可大大缩短药物研发时间、降低研发成本并提高成功率。据Global Market Insights报告，预计“AI+医疗”全球市场的年均复合增速将超过29%，2032年将达到700亿美元。药物研发和医学影像成为AI应用最重要的两个领域，市场份额占比合计超过50%。AI制药是怎么发展的？AI如何助力药物研发？国内外有哪些代表性企业？有哪些机遇和挑战？让我们一窥究竟！  01   AI制药的前世今生传统新药研发是一项复杂的系统工程，通过大规模的筛选发现先导化合物后，还需要药物专家反复的体外实验、动物试验和人体内试验来进行测试、优化，直到证明这个分子足够安全有效才会被获批上市。这门至今以实验科学为基础的领域，仍高度依赖药物学家的个人经验与创造力，还无法摆脱周期长、成本高、成功率低等问题。美国塔夫茨大学药物发展研究中心（Tufts Centre for the Study of Drug Development）在2016年研究了10家生物制药公司的106种创新药的研发成本。根据其数据分析，预计每种创新药物最终获FDA批准的平均费用约为13.95亿美元，如考虑10.5%的折现率，则预计批准的总平均成本或高达25.58亿美元。不仅如此，5000~10000个临床前化合物筛选，大约只有5个化合物可以进入临床试验阶段，最终约1个药物会进入审批上市，成功率仅有0.01%。图 1 塔夫茨药物发展研究中心数据鉴于种种痛点，如何将人工智能、3D打印、智能制造等新技术和新方法应用于药物研发领域是制药行业一直以来探索的革新方向。1956年夏季，达特茅斯会议召开，马文•明斯基、约翰•麦卡锡、克劳德•香农以及内森•罗彻斯特等十数位学者参加。会议提出的议题之一是“学习或者智能的任何特性的每一个方面都应能被精确地描述，使得机器可以对其进行模拟。”麦卡锡说服与会者接受“人工智能”一词作为本领域的名称。AI的名称和任务得以确定，同时出现了最初的成就和最早的一批研究者，因此这一事件被广泛承认为AI诞生的标志。截止到目前，AI已经有近七十年的发展历史，成功的实现了从理论技术到产业应用的落地。AI在工业、农业、医疗、金融等各个领域都引领着不断的创新，发挥出巨大的作用。从1981年被《Discovery》杂志首次报道以来，AI应用于制药领域已经有超过40年的历史。纵观AI制药的发展，可以分为3个时期：（1）1956年~1980年，该阶段是AI制药的雏形，许多理论和技术并未完善，仍处在积累当中。（2）1981年~2011年，计算机辅助药物设计（CADD）蓬勃发展，它大大加快了新药设计的速度，节省了创制新药工作的人力和物力，使药物学家能够以理论为指导，有目的地开发新药。（3）2012年~至今，AI制药爆发式生长，资本投入加大，新公司相继成立，相关论文、专利、技术等不断突破新高。AI凭借其强大的自适应特征和学习能力，将算法、推演等核心技术应用到新药研发的各个环节，在保证分析质量的同时，大幅降低药物研发成本，缩短研发时间，提高研发效率，使新药开发走上快速高效的道路。图 2 Pharma's “AlphaGo Moment”  02  AI技术原理AI组成的三大要素为：数据、算力和算法。AI制药数据的来源，包括了公开数据集、商业数据集、与药企合作获得的研发数据、企业自身研发积累的数据集、挖掘数据集、实验数据库、物理模拟生成的数据等。算力方面，GPU、云计算资源等基础设施的完善，为AI制药企业提供了重要的计算支撑。算法方面，包括机器学习（Machine Learning，简称ML）、深度学习（Deep Learning，简称DL）等多种类别，在不同的领域中各有优势。图 3 AI三要素2.1 数据在当前的大数据时代，庞大的生物和临床数据为AI在医药研究领域的应用奠定了基础。尽管AI已经在药物研发过程的多个方面取得了成功和有效的应用，但医药数据的数量和质量已成为制约AI在药学中发展的主要阻碍之一。迄今为止，由全球的药物研究人员构建的包含详细和结构化大数据的药物数据库在促进AI在医药研究中的应用方面起着关键作用。例如，治疗靶点数据库（TTD）包含有关已知和探索的治疗蛋白质和核酸靶点、靶向疾病、通路信息以及针对每个靶点的相应药物的最全面信息。它提供了有关靶点功能的详细知识，以及它们的序列、三维结构、配体结合性质、相关酶和相应药物信息。PubChem提供了与生物测定相关的化学分子及其活性的集合信息，包括分子结构、标识符、物理化学性质、专利信息和分子毒性。一些旨在解决各种药物问题的常用数据库已被提出并被经常使用，它们在推动AI在医药研究中的应用方面发挥着重要作用。基于公开数据库在药物发现不同阶段的应用和相关性，可将其分为6类：1）全面化学分子库，如Enamine、PubChem和ChEMBL；2）药物/类药化合物库，如DrugBank、AICD和e-Drug3D；3）收集药物靶标，包括基因组学和蛋白组学数据的数据库，如BindingDB、Supertarget和Ligand Expo；4）存储通过筛选、代谢和功效研究获得的生物学数据的数据库，如HMDB、TTD、WOMBAT和PKPB_DB；5）药物毒性数据库，如DrugMatrix、SIDER和LTKB基准数据集；6）临床数据库，如ClinicalTrials.gov、EORTC和PharmaGKB。非公开数据主要是各制药公司内部项目积累所得，此类数据的精度高，更适合用来做模型的训练和计算，但由于数据属于医药公司的核心资产，保密性强，极难获得。图 4 部分公开数据库2.2 算法与传统的计算机编程计算不同，机器学习和深度学习可以从输入数据中学习潜在的模式，而无需显式编程。它们不受输入数据格式的限制，可以包括文本、图像、声音等各种类型的数据（所有可以进行编码的数据类型）。类似于人类学习模式，ML和DL可以逐渐识别数据的不同特征，推断其中的模式，并通过不断迭代更新模型参数，直到形成有效的模型。根据应用场景，模型可以分为回归模型和分类模型。分类和回归任务的区别主要在于输出变量的类型是连续还是离散。Cheng等应用机器学习方法预测全氟烷基物质（PFAS）的生物活性，输出为连续值，这是一种典型的回归任务。Hong等构建了一个深度学习模型，用于预测细菌中的蛋白质是否属于T4SE类型，输出为离散值（如0/1），这是一种典型的分类任务。根据解决问题所需的学习算法类型，模型可以概念化为三类：监督学习、无监督学习和强化学习。监督学习是一个基于标记数据的过程，通过训练模型来学习输入与预先确定的输出之间的关系，以预测未来输入的类别或连续变量。相比之下，无监督方法用于识别无标签数据集中的模式，并探索数据集的潜在结构，以便对数据进行进一步的聚类分析等。此外，半监督学习介于监督学习和无监督学习之间；它仅接受部分标记数据来开发训练模型，并可用作缺乏高质量数据的问题的潜在解决方案。强化学习通过持续的交互式学习进行模型构建，依赖失败的惩罚或成功的奖励来指导模型的构建。在过去的10年间，人工智能在很多领域都有广泛的应用。常见的机器学习算法包括决策树（decision tree）、随机森林（random forest）、支持向量机（support vector machine，SVM），k-最近邻算法（k-nearest neighbor model）和朴素贝叶斯（Naïve Bayes）算法。深度学习和机器学习的主要区别是数据量的大小及模型的复杂度，深度学习模型更复杂，需要的数据量也更大。深度学习属于机器学习的子领域，近年来随着计算性能的高速发展及图形处理单元（graphics processing unit，GPU）的应用，深度学习模型的应用越来越广泛，主要有深度神经网络（deep neural network，DNN）、卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）、循环神经网络（recurrent neural network，RNN）和自编码器（autoencoder，AE）。DNN是最早应用于药物发现的DL算法之一，最早来源于1943年McCulloch等提出的计算模型。CNN是一种前馈神经网络，它在图像识别领域的表现优异。RNN是一类用于处理序列数据的神经网络，具有记忆能力，可用于处理基因和蛋白序列数据等。自编码器的目的在于重构输入数据，可生成学习模型，在药物分子生成方面应用前景广阔。DNN、CNN、RNN等DL算法模型通过定量结构性质关系（QSPR）或定量结构活性关系（QSAR）等预测药物分子的物理化学性质以及药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）。图 5 AI常见应用算法  03  AI在制药行业中的应用目前来讲，AI制药与传统的制药流程基本上是一致的，通常包括：1）药物发现；2）临床前研究；3）临床研究Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期阶段；4）审批上市阶段。其中，药物发现阶段主要涉及疾病选择、靶点发现及验证、先导化合物发现、药物从头设计等。而临床前研究阶段则以晶型预测、化合物验证为主，包括稳定性分析、安全性评价和ADMET分析等。AI新药研发在应对不同场景需求时大体都需要经历问题设置、数据集整合、算法模型构建和评价过程。标注数据集、算法和模型是AI+新药研发中必不可少的组成部分，其共同构筑并形成了AI+新药研发过程中一条完整的虚拟计算路径：1）获取目标训练数据集；2）AI自主学习算法建模；3）多次训练优化模型；4）测试集应用以评估模型性能；5）基于模型实现分子筛选、预测、分析等预定目标。图 6 AI在制药科学中的应用概述  04  AI助力药物发现药物发现包括三个步骤，分别是疾病相关治疗靶点的确认、先导化合物的发现及先导化合物的优化。药物发现过程的每个阶段旨在建立相关靶点（如酶、G蛋白偶联受体、离子通道等）与疾病实验模型之间的科学联系。该过程通常涉及靶点的发现和靶标的验证，主要通过设计合理的分子探针来测试多个系列化合物对靶标生物活性的调节作用来实现。在许多情况下，常采用已知化合物来实现对靶点的选择，并且最终通过先导化合物的发现与优化来获得全新的候选化合物。具体而言，是通过对大量化合物进行系统的生物活性筛选，获得具有预期活性的先导化合物。随后继续开展先导化合物的结构改造和优化，通过反复的活性筛选和再优化，最终获得候选药物，进入药物的开发阶段。通常，先导化合物的发现和优化过程往往重叠在一起，需要对多个系列的化合物同时进行多轮的筛选、优化、再筛选和再优化。这种方法是成功所必需的，因为通常很难确定在一个单一系列的众多化合物中是否包含最终的候选药物。因此，平行操作在一定程度上降低了失败的风险。药物发现阶段所要达成的目的就是发现一个在体内动物模型中有效的化合物，并且具有临床研究所必需的良好理化性质。4.1 靶点发现及验证药物靶点是指药物在生物体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等。药物研发可通过研究疾病的发生机制、信号传导途径等过程，识别出疾病相关的靶点，进而通过干预靶点调控疾病的进程。能否找到创新性的药物靶点，将在很大程度上决定药物的创新性与可治愈疾病的范围。AI通过学习组学数据、功能实验数据、文献、专利、临床报告等海量、多来源、甚至异构的数据，对比疾病与非疾病差异，分析RNA或/和蛋白质表达，找出潜在的信号通路、蛋白质相互作用等与疾病的相关性，输出机体细胞上药物能够发挥作用的候选受体结合点（靶点）。方法很多，下面介绍几个。4.1.1 基于多组学数据的靶标发现随着高通量测序技术的进步，海量的组学数据不断生成。对这种大规模组学数据（如基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等）进行处理和分析对于生物学、医学和药学具有革命性意义，特别是在帮助研究人员理解复杂的生物系统和过程方面。基于组学数据已经确定了许多可能与特定疾病相关的生物过程中扮演重要角色的基因或蛋白质，从而促进了药物靶点发现的研究。例如，利用组学数据已经揭示了诸如SETD2和VGLL4等新的候选疾病靶点。然而，处理和分析这些复杂且高维组学数据极具挑战性；因此，ML和DL方法可用于从大规模组学数据集中学习潜在知识，有助于发现对生物过程至关重要的基因或通路。图 7 基于多组学数据的靶标发现4.1.2 基于分子－靶标识别的分子靶标预测预测并确证活性分子的靶标是阐明药物作用机理的重要步骤。传统的靶标识别方法主要是同位素示踪法、紫外及荧光光谱法，效率较低；目前常用的方法是基于基因组学和蛋白组学的高通量筛选方法，但仍存在成本较高、实验周期长、不具有普适性等缺点。AI可通过深度学习算法，建立分子-靶标数据库，从而高效预测药物分子的潜在靶标。4.1.3 基于生物医药知识图谱的可药靶性发现将知识图谱技术与系统生物学结合构建生物医药知识图谱（Biomedical Knowledge Graphs）已开始在生物医药领域发挥关键作用。它有助于简化复杂的生物系统以及病理学过程，使研究人员能更好地理解其中的原理。通过与特定疾病的背景相结合，交叉检验多源异质的生物医药数据库（蛋白质组数据库、蛋白质相互作用数据库、药物-靶点关系数据库等），生物医药知识图谱可以获取其中的内在关联，加速靶点识别。4.1.4 基于网络药理学的靶标发现网络药理学（network pharmacology ）的概念由英国药理学家Hopkins于２００７年首次提出，并定义为一门以系统生物学和多向药理学为理论基础，利用生物分子网络分析方法，选取特定节点进行新药设计和靶点分析的药理学分支学科。网络药理学突破传统的“一个药物一个靶标，一种疾病”理念，代表了现代生物医药研究的哲学理念与研究模式的转变。以系统生物学和网络生物学基本理论为基础的网络药理学具有整体性、系统性的特点，注重网络平衡（或鲁棒性）和网络扰动，强调理解某个单一生物分子（如基因、mRNA或蛋白等）在生物体系中的生物学地位和动力学过程要比理解其具体生物功能更为重要，揭示药物作用的生物学和动力学谱要比揭示其作用的单个靶标或几个“碎片化”靶标更重要，对认识药物和发现药物的理念产生了深远影响。未来网络药理学的研究将会涉及更多的多模态数据，如基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等数据。面对多维度数据，人工智能技术在这方面的应用已经开始受到广泛关注，未来的网络药理学也将借助这些技术的发展，实现更加智能化和高效的分析和预测。4.2 先导化合物的发现和优化确定了感兴趣的靶点，新药研发的后续任务基本上就是寻找一个具有临床功效的先导化合物（lead compound）。虽然这是一个陈述起来很简单的工作，但实际上是一个异常复杂和困难重重的过程。目前，已在化学文摘数据库中注册的化合物数量就超过7000万个，再加上其它可能存在的无穷无尽的化合物，可以成为候选药物的化合物数量是难以统计的，因此从何处开始这一过程非常重要。幸运的是，目前已经报道了一些指南，对如何发现具有生物活性的化合物提供了一些指导和帮助。例如，Lipinski类药5原则指出，大多数具有类药性的化合物仅来源于化学领域中很有限的部分。根据Lipinski类药5原则，具有成药性的化合物一般具有以下5个特点：①分子量低于500；②LogP值低于5；③氢键供体数少于5个；④氢键受体数少于10个；⑤可旋转键数少于10个。虽然这些规则有例外（特别是在天然产物领域），但仍具有较好的实用性，可将需要筛选的化合物的数量限制在一个可控范围之内。目前，已经开发了许多工具和方法来帮助我们发现先导化合物。现代药物研发中有两种常用的方法，即高通量筛选（high throughput screening，HTS）和虚拟高通量筛选（virtual high throughput screening，vHTS）。这两种方法之间存在一定程度的重叠，运用其中一种方法并不代表排除另一种方法的使用。事实上，两种方法经常串联使用，以提高成功的可能性。高通量筛选通常对包含数百、数千乃至数百万个化合物的大型化合物库进行活性筛选。这些大型化合物库通常包含多种类型的化合物，以便尽可能多地涵盖具有类药性的化学结构，当然也有针对特定生物靶标的化合物库，如基于激酶、磷酸酶的化合物库。这些化合物一般都是商业在售的（如Maybridge，Enamine，Aldrich等）。作为高通量筛选的替代方案，虚拟筛选也是一种常用的方法。在这种情况下，分子对接技术和虚拟化合物库与生物靶标的结构数据相结合，用以评估化合物与目标靶点相互作用的强弱。虚拟筛选主要有2种方法，基于配体的虚拟筛选（Ligand-Based Virtual Screening，LBVS）与基于结构的虚拟筛选（Structure-Based Virtual Screening，SBVS）。4.2.1 基于配体的虚拟筛选基于配体的虚拟筛选不依赖于三维蛋白质结构信息，而是基于活性及非活性配体的实证数据，利用活性配体之间的化学和空间相似性及物理化学分析来预测和识别其他具有高生物活性的配体。长期以来，定量结构-活性关系（quantitative structure-activity relationships，QSAR）、药效团（pharmacophore）和化合物相似性（structural similarity）匹配是最为常用的LBVS方法。4.2.2 基于结构的虚拟筛选基于结构的虚拟筛选，也称为基于靶标的虚拟筛选（Target-Based Virtual Screening，TBVS）。一般来说，SBVS要在通过体外或体内实验或通过计算模型阐明蛋白质或靶标的3-D结构信息的情况下实施，该方法用于预测活性配体或其相关靶标之间的相互作用，并预测参与药物-靶标结合的氨基酸残基。SBVS通过打分函数对蛋白和小分子化合物的结合能力进行评价，最终从大量的化合物分子中挑选出结合模式比较合理的、预测得分较高的化合物。4.3 药物从头设计药物从头设计是根据靶点结构直接构造出形状和性质互补的全新配体分子，因其能提出结构全新的具有启发性的先导化合物，在药物研发过程中具有重要的原创性意义。4.3.1 小分子药物从头设计根据分子表征粗度的角度来看，从头设计方法可以分为三类，基于原子的、基于片段的和基于反应的。对分子的不同描述方法，会引进不同的机器学习算法。采用简化分子线性输入规范（SMILES）的描述，可以通过采用长短期记忆网络（LSTM）来实现；当分子采用图形描述时，可以采用蒙特卡罗树搜索来生成新分子；还有自动编码器和生成对抗网络等算法都可以用在分子生成模型中。图 9 以阿司匹林为例，说明了基于原子、基于片段和基于反应的分子表示方法之间的连续性4.3.2 大分子药物从头设计随着科研人员在代谢通路、病理机制、大分子的结构和作用等分子生物学和结构生物学的研究中取得了越来越多的进展，大分子正日渐成为攻克复杂疾病的利器。相比于小分子半衰期短、毒性较大、特异性差、专利易被突破的不足之处，大分子具有特异性强、功效高、安全性高、半衰期长、仿制壁垒高等优势，且在复杂系统疾病治疗中具有不可替代性。因而相比于成熟的小分子药物研发，大分子药物研发也正呈现出崛起之势。A.核酸类药物设计新冠疫情期间，mRNA疫苗等核酸类药物因具有免疫原性强、核酸序列设计和改造的速度快等优点而日益受到关注。在mRNA核酸序列的各个功能模块中，5’和3’端UTR序列可以影响整个mRNA的翻译效率和稳定性，因而成为了设计研发的重点之一。5’-UTR序列的平均长度为200个碱基左右，如果随机探索所有可能的序列就会产生组合爆炸式的复杂度，加之湿实验成本高且效率低，这严重阻碍了mRNA疫苗的研发速度。DL因能有效捕捉和提取序列中隐含的特征，从而可以为湿实验提供预测和指导，使mRNA疫苗研发过程降本增效。B.蛋白质与多肽设计蛋白质和多肽设计是生成与具有所需功能的蛋白质和多肽相对应的新氨基酸序列的过程，其主要策略是定向进化，使用多轮随机诱变和高通量筛选来选择最有前途的序列。计算方法已作为随机诱变的替代方法，用于提高设计序列的质量。早期的计算方法依赖于进化曲线和半经验能量函数来指导序列空间的探索，DL因具有可以利用蛋白质和多肽的序列结构大型数据集中的信息、构建更准确地捕获蛋白质和多肽序列功能的模型等特点而备受关注。4.4 定量构效关系建模与药物再利用在药物设计和开发中，研究化学结构和理化性质与生物活性之间的关系是至关重要的。定量构效关系（Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR）建模是一种计算方法，通过它可以在化学结构和生物活性之间建立定量的数学模型。其基本假设是化合物的分子结构包含了决定其物理、化学及生物等方面的性质信息，而这些理化性质则进一步决定了该化合物的生物活性。进而，化合物的分子结构性质数据与其生物活性也应该存在某种程度上的相关。传统QSAR模型大致分为两类，回归模型（如高斯过程（Gaussian Process，GPs））和分类模型。目前已经开发了多种基于网络的工具和算法，如Vega平台、QSAR-Co、Transformer-CNN、FL-QSAR和Chemception等，为QSAR建模提供了一条新的途径。药物再利用[或药物再定位（drug repurposing）]，是指将已上市的药物，以及正在进行研究的药物和临床失败的药物，用于原定用途之外的疾病治疗的过程。正如诺贝尔奖获得者、药理学家James Black的一句名言所说，发现新药最富有成效的基础就是老药。得益于老药已知的安全性，药物再利用不仅可以大幅度降低研发成本，还可以有效减少药物安全性测试的相关风险，因此也是新药研发中比较重要的一种研发策略。基因组学、蛋白质组学、体内和体外药理学研究中大数据集的出现为药物重新定位提供了便捷的途径。近年来，ML算法用新的系统生物学方法取代了基于化学相似性和分子对接的传统方法，而且基于AI算法和基于网络的工具的出现为该领域研究提供了平台，如 DrugNet、DRIMC、DPDR-CPI、PHARMGKB和DRRS等。Hooshmand等基于神经网络进行药物重新定位，确定了16种潜在的抗新型冠状病毒的可再利用药物，并基于多模型DL方法为新型冠状病毒冠肺炎确定了12个具有前景的药物靶标。图 10 定量构效关系工作流与药物再利用工作流  05  AI赋能临床前研究临床前研究需要开展药效学、药动学、毒理学以及药剂学研究，需要权衡候选化合物各方面的性质，来确保成药的可能性。每个新药开发项目所采用的具体策略是不同的，但通常都可以用一个筛选级联概括。筛选级联也称为筛选树，其每个筛选环节都如同一扇大门，从最初活性筛选到体内动物试验，确保不满足条件的化合物尽早被排除在大门之外。图 11 筛选树5.1 ADMET预测药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）是衡量药物有效性和安全性的重要指标之一。涵盖了药物能否被人体有效吸收、到达目标组织等药代动力学和毒理学问题。众多的临床试验失败归因于候选药物ADMET特性的缺陷，在药物研发早期进行ADMET性质评价研究，能够有效解决候选药物的安全性、有效性问题，提高药物研发成功率。然而，用于ADMET性质评价的实验方法昂贵而耗时，限制了人们对早期活性化合物的理解，也影响了进一步的生物验证。随着计算机技术和化学信息学的发展，药物实验数据不断积累，以机器学习、深度学习为代表的ADMET预测模型可以提取化合物相关结构特征，评估多个ADMET参数间的关系和趋势，有效提升ADMET性质预测的准确性。具体来说，这些模型利用药物分子的结构、电荷、溶解度、亲水性、脂溶性、代谢途径等特征作为输入数据，同时也考虑药物与蛋白质的相互作用、药物的代谢途径等因素对ADMET的影响，最终输出药物的ADMET预测结果。图 12 ADMET预测算法模型流程图5.2 晶型预测多晶型现象是指同一化学结构分子因存在多种不同的排列形式和分子构象而形成不同晶型的现象。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。所以研究药物的多晶型现象以及晶型可能对药物全生命周期各环节产生的影响，是保证药物质量的核心内容和关键环节，对药物研发具有重大意义。晶型预测（Crystal Structure Prediction，简称CSP）是指给定分子的二维结构式通过计算模拟获得它的所有可能的稳定晶型。CSP流程共包含三个主要阶段，晶体搜索、能量排位和室温稳定性计算。AI通过结合物理模型和机器学习算法，可以更准确地预测晶体结构。例如，可以使用分子动力学模拟和量子化学计算来生成训练数据，将这些数据输入到机器学习模型中进行预测。AI赋能晶型预测，帮助药物研发人员更快地获得药物晶体结构信息，从而加速药物研发的进程，并为新药物的开发提供有力支持。现常见的方法或工具有Crystalline Sponge Method、Dimorphite、ChemML等。图 13 晶型预测流程图5.3 剂型开发剂型开发通常需要深入了解原辅料的物化性质和药代动力学/药效学建模（PK/PD）等信息。在产品开发过程中，包括关键材料属性（CMA）和工艺参数在内的多个因素会影响产品的性质，例如溶解速率、物理和化学稳定性、粒度分布以及干粉的气溶胶性能。随着新药物发现方法的进步，先进的药物递送系统迅速发展，促进了临床转化，并与安全性、效率和患者依从性相关。药物传递系统可以被视为一个将“货物”（即治疗药物）运送到适当目的地的“推车”（即载体）。随着材料、工程和生物学技术的进步，“载体”一词已经扩展到纳米载体、细胞、释放装置和微纳机器人。与传统的药物载体相比，纳米载体可以改善药物的溶解度，并减轻传统溶解剂的不良影响。除了保护药物免受恶化，纳米载体还可以赋予药物靶向功能。药物的释放模式对于疾病治疗也至关重要。开发能够根据各种器官、组织和细胞器的生理信号差异而释放的药物，对于提高药物的疗效、预防由非特异性非靶标引起的毒性和副作用，并实现安全和精确的治疗至关重要。多种内源性信号，包括pH值、活性氧化还原物种、酶、葡萄糖、各种离子、ATP和氧气，已被纳入响应性药物纳米载体的设计中。除了材料的性质外，目标组织环境也影响药物的释放。AI可以促进药物释放模式的评估，并通过机器学习为药物载体的制定提供反馈。  06  行业图谱6.1 上游AI制药产业链上游主要为AI技术企业和生物技术企业。AI技术企业提供算力、算法和数据的服务。算力一般指GPU、CPU、服务器等硬件设施，供应商包括Nvidia、AMD、Intel等。尤其是Nvidia，由于其独一无二的技术，已然成为新晋的AI硬件霸主。软件包括各类机器学习、深度学习等算法，还有数据收集和处理平台、开源软件包以及云计算平台等。云计算为AI制药提供了强大的技术支持，使得制药行业能够更高效地利用数据资源、降低研发成本、促进合作与创新，从而加速新药研发进程，提高研发效率和质量。国外厂商包括AWS、GCP、Azure等，国内供应商有阿里云、腾讯云、华为云等。数据方面，犹如前述，有公开数据、挖掘数据、实验数据、商业数据等。通常，商业数据得花钱购买或不公开。生物技术企业提供CRO和先进设备的服务。CRO企业按照制药流程不同阶段可分为：药物早期发现CRO、临床前研究CRO和临床研究CRO服务。国外CRO企业包括Covance、IQVIA等。国内CRO企业有药明康德、美迪西生物医药等。提供先进设备的企业，则拥有制造冷冻电镜、自动化实验室等设备的高端技术。冷冻电镜拥有获得复杂靶标结构等功能，如今只有赛默飞、日本电子和日立高新三家企业可以生产。自动化实验室能够用于高通量产生数据，实现AI算法的快速迭代优化，是整个AI制药的流程中用来提高效率的重要工具。IBM、英矽智能、晶泰科技等企业都大力建设自己的自动化实验室，最终理想是达到无人值守的“黑灯实验室”。6.2 中游AI制药产业链中游主要分为四大类：AI+biotech、AI+CRO、AI+SaaS以及IT头部企业在AI制药产业中的布局。AI+biotech，一般自研新药研发并推进临床研究，偏向创新药企模式，专业性高，进入门槛高，可在临床一定阶段向外授权或自主商业化，创造更高价值。从药物本身的性质或治疗手段分类，又可以分为三大类，即小分子药物、大分子药物、细胞与基因编辑疗法。其市场进入方式通常为利用自身的AI技术优势切入制药场景中的一个或多个环节，通过与药企、医院、实验室等外部机构合作，利用获取的差异性公开数据训练模型，优化制药流程，从而实现研发效率的提升。AI+小分子药物，国外有Recursion、Exscientia等，国内有埃格林医药、宇道生物等。AI+大分子药物，国外有LabGenius、AbCellera等，国内有分子之心、星亢原生物等。AI+细胞与基因疗法，细胞疗法，国外有Evaxion、ArsenalBio，国内有莱芒生物；基因疗法，国外有Moderna、KRIYA等，国内有新合生物、剂泰医药等。AI+CRO，提供新药研发服务，为客户更好地交付先导化合物或者PCC，更加偏向CRO模式，临床前阶段进行向外授权，用一定新药研发风险换取较多上行空间收益。一般由药企进行后续的开发，或者合作推进药物管线。AI+CRO，国外有Exscientia，国内有华深智药、望石智慧等。AI+SaaS，为客户提供AI辅助药物开发平台，通过平台为企业赋能，帮助企业加速研发流程，节省成本与时间。医药专业性较低，产品溢价低可快速切入市场并创造营收。AI+Saas，国外有Schrödinger、ConcertAI等，国内有碳硅智慧、西湖欧米等。IT头部企业：投资AI初创企业、自主研发建立AI制药平台、与外部机构合作研发AI制药项目，成为玩家之一。国外企业有Google、Meta等，国内有百图生科、字节跳动等。此外，AI与大模型、DEL、虚拟临床等技术的结合也成为传统制药公司融入AI技术的一种渠道。6.3 下游AI制药产业链下游分为传统药企、Biotech公司和CXO企业。传统药企主要通过内部自建AI研发团队、对外部AI制药初创企业进行投资并购、CRO及技术合作等方式进入AI制药赛道。国外有AstraZeneca、Pfizer等，国内有复星医药、华东医药等。Biotech公司是传统药企与AI制药企业合作的另一种模式，通过前期合作开发药物分子以及后期管线或药物授权获取收益。国外有Arvinas，国内有天境生物、祐森健恒等。CXO企业主要通过风险投资、建立内部算法团队、采用外部AI技术、与AI制药公司进行合作等方式切入该领域。国外有IQVIA、Covance，国内有康龙化成、泰格医药等。图 15 AI制药行业图谱（来源于智药局）  07  AI制药的挑战AI+新药研发目前已进入快速成长期，备受业界瞩目，但其作为新兴领域，也面临着一些挑战。一是生物学的复杂性，给数据获取和AI算法设计带来巨大挑战。药学是一个融合化学和生物学的学科，在数据层面，二者具有较大的差异性。一般来说，化学方面的数据更加稳定、可控与易于计算；生物学数据涉及受体蛋白的构象变化，平衡和偏置信号等难以定量计算。化合物与人体靶点的结合与反应过程非常复杂，目前理论认知不足，受环境影响因素很大，数据稳定性和可重复性较差。二是当前的AI算法模型只纳入部分化学指标，生物学指标不完整。我们能够基于化学数据去设计AI算法，比如判断小分子的各种体外物理化学性质、晶型以及与靶点结合的亲和力；但是对于小分子药物在生物系统中的作用很难用一组有限的参数来定义，而化合物在体内的其他特性在模型中被降级为次要的或可忽略部分，包括其前体化合物、代谢产物、浓度依赖性效应等，这些被忽略的因素决定着药物能否到达其预期的靶点、能否起到治疗效果、以及其毒副作用是否在可以接受的范围等。这使得AI在药物发现和药效评估中面临着更大的不确定性。三是高质量数据制约。计算机界有一个说法：Garbage In,Garbage Out（GIGO），如果输入的数据是垃圾，即使计算机的处理能力再强大，输出的结果也像垃圾一样没有价值，AI当然也不例外。生物医药领域“数据孤岛”现象严重，高质量的非公开数据主要掌握在少数药企、医院等手中，属于核心资产，不大可能分享。虽然大多数公开数据集易于获得，但数据质量难以保证，存在数值不一致、质量参差不齐、数据偏斜等问题，数据标准化和共享机制尚有待完善。此外，数据还需要考虑隐私、安全性、偏见、公平等问题。所以，AI制药相关组织要尽一切努力获取平衡、客观和高质量的数据集。四是算法与应用场景匹配要求度高，专业人才稀缺。AI药物研发中算法模型需要多维度的考量，如结果的精准度、计算速度、模型体量、泛化性能等。且在不同的需求和应用场景下，算法模型侧重的方向也不尽相同。为了让算法与生物学更完美地结合，需要技术人员具备对制药医学和AI人工智能的深入理解。这需要跨领域的专业知识，包括药物化学、生物信息学、计算机科学等多个领域的知识。此外，技术人员还需要了解药物研发的整个流程，包括药物设计、分子模拟化学合成、生物活性评价、药代动力学等方面的知识，才能更好地发挥算法模型的优势，为药物研发做出贡献。由于这种跨领域的专业知识和技能的要求，导致制约行业发展的重要因素之一是人才团队的稀缺。五是政策法规的制定滞后。AI存在监管体系滞后于技术发展、政府单向监管无法有效管控风险、企业缺乏合规治理有效工具和体系等问题。AI因算法不透明、难解释、跨界传播性和外溢性强，比一般的数字治理涉及范围广、难度大、问题突出。当前，AI新药研发监管体系不健全，缺少具体的评估标准、市场准入、退出机制和收费机制，难以对潜在的问题进行监督与反馈。在涉及人格权、知识产权、财产权、侵权责任认定、法律主体地位等方面的AI法律法规尚属空白。  08  展望2019年-2023年，中国AI制药市场规模由0.7亿元增加至4.1亿元，年复合增速达57.4%。预计2024年-2028年，市场规模将由7.3亿元增加至58.6亿元，年复合增速达68.5%。未来，随着AI在药物发现与开发领域的渗透率持续提高，市场将以68.5%的年复合速率高速发展；AI技术在新型疗法中的应用迅速增加，更为成熟的应用有望实现商业化，驱动行业发展。小分子药物处于AI药物发现应用中的领先地位，赋能包括模拟小分子-标靶相互作用、先导化合物优化和安全性预测等多个环节，应用较为成熟。随着AI技术和包括RNAi、CRISPR-Cas9、CAR-T和重组DNA等平台技术的迭代，驱动行业进一步扩容。来自Tech Emergence的研究报告显示，AI可以将新药研发的成功率从12%提高到14%，也能让整个生物制药行业每年节约数十亿美元的研发费用，同时缩短总研发周期40-60%的时间。例如，英矽智能在临床前发现阶段从靶点发现到先导化合物的优化，只需要约18个月完成，总体研发投入不超过270万美金，而以前需要五年甚至更长，需要投入数亿美金。今年4月底，波士顿咨询发布一项AI制药临床试验成功率的报告，分析显示，自2015年以来，AI已让75种候选药物进入到临床试验阶段，其中67款药物在2023年仍在持续推进。在过去10年中，这一数字呈指数级增长，同比复合增长超过60%。截至2023年12月，已有24个人工智能发现的药物完成了I期试验，其中21个成功，成功率为80-90%，远高于40%∼65%的历史行业平均水平。10个药物完成了II期临床试验，其中四个成功了。这意味着成功率为40%，与30%-40%的历史行业平均水平一致。上述分析展示了人工智能发现的分子在临床试验中的潜力，并可能为人工智能驱动的研发未来提供了一瞥。让我们进行一个思想实验，从表面上看，在I期和II期观察到的AI发现药物的成功率，并假设这些成功率在未来保持不变，如果将这些与历史上的III期成功率结合起来，就会出现一幅惊人的画面：一个分子在所有临床阶段端到端成功的概率将从5%增加到10%–18%。这将使整体药物研发生产率几乎翻一番，带来巨大的收益。也能让公司以更少的资源和成本实现相同的产出，或者增加在相同资源内推出的新药总数。随着AI技术以及生物医药技术的不断积累完善，以解决临床需求为目标的创新药物会越来越多。AI制药的未来也会不断随着数据算法的突破，从已经跨越的“0”到“1”，迈向“从1到N”。未来已来，只是尚未流行，让我们拭目以待。 主要参考文献 1Chen W, Liu X, Zhang S, Chen S. Artificial intelligence for drug discovery: Resources, methods, and applications. Mol Ther Nucleic Acids. 2023 Feb 18;31:691-702. doi: 10.1016/j.omtn.2023.02.019. PMID: 36923950; PMCID: PMC10009646.2Gupta, Rohan, Devesh Srivastava, Mehar Sahu, Swati Tiwari, Rashmi K. Ambasta和Pravir Kumar. 《Artificial Intelligence to Deep Learning: Machine Intelligence Approach for Drug Discovery》. Molecular Diversity 25, 期 3 (2021年8月1日): 1315–60. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1007/s11030-021-10217-3.3Meyers J, Fabian B, Brown N. De novo molecular design and generative models. Drug Discov Today. 2021 Nov;26(11):2707-2715. doi: 10.1016/j.drudis.2021.05.019. Epub 2021 Jun 1. PMID: 34082136.4Tade RS, Jain SN, Satyavijay JT, et al. Artificial Intelligence in the Paradigm Shift of Pharmaceutical Sciences: A Review. Nano Biomedicine and Engineering, 2024, 16(1): 64-77. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.26599/NBE.2023.92900435Paul D, Sanap G, Shenoy S, Kalyane D, Kalia K, Tekade RK. Artificial intelligence in drug discovery and development. Drug Discov Today. 2021 Jan;26(1):80-93. doi: 10.1016/j.drudis.2020.10.010. Epub 2020 Oct 21. PMID: 33099022; PMCID: PMC7577280.6《How Successful Are AI-Discovered Drugs in Clinical Trials? A First Analysis and Emerging Lessons》. Drug Discovery Today 29, 期 6 (2024年6月1日): 104009. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.drudis.2024.104009.7《一文看懂AI制药七大趋势 | 量子位》. 见于 2024年6月15日. https://www.qbitai.com/2022/07/36004.html.8《AI新药研发（AIDD）行业系列报告：洞鉴行业发展，把握投资先机：（一）AIDD概览篇-AI新药研发已走过0到1阶段，1到10阶段将带来更多可能-研究报告正文 _ 数据中心 _ 东方财富网》. 见于 2024年6月16日. https://data.eastmoney.com/report/zw_industry.jshtml?encodeUrl=eIV3tpyVCqq71cJ/c5dFAFQzfTMzr1LJ66D91df/i0Q=.9《2024年中国AI制药产业链图谱研究分析（附产业链全景图）》. 见于 2024年7月24日. https://wap.seccw.com/index.php/Index/detail/id/29378.html.10《研究报告【2022年第7期】人工智能在新药研发中的应用-清华大学五道口金融学院》. 见于 2024年6月16日. https://www-pbcsf-tsinghua-edu-cn.libproxy1.nus.edu.sg/info/1090/6084.htm.11《全球AI制药版图（精简版）|互联网|药物|研发|药企|-健康界》. 见于 2024年6月15日. https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20221128/content-1474194.html.12《2024年中国人工智能药物发现与开发行业概览：从“制药”走向“智药”（独占版）-头豹科创网》. 见于 2024年7月23日. https://www.leadleo.com/report/reading?id=666aa1fb5e81457a76c11962&position=10.公众号内回复“肿瘤免疫”或扫描下方图片中的二维码免费下载《小药说药肿瘤免疫全集》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

近日，来自四川大学杨胜勇教授和中国温州医科大学、MedComm-Future Medicine主编张康教授带领的研究团队在国际顶尖学术期刊Nature Medicine ——《自然医学》上发表了题为“Artificial Intelligence in Drug Development”（人工智能在药物研发中的应用）的综述文章。该文全面、深入地探讨了AI在药物研发全流程中的最新应用，并对未来的研究方向提出了深刻见解。值得注意的是，这是Nature Medicine近10年来发表的首篇由中国学者主导的AI主题综述文章。药物研发是一项复杂且耗时的工程，传统上依赖于药物开发人员的经验和试错性实验。人工智能（AI）技术的出现，尤其是新兴的大语言模型和生成式AI，有望带来巨大的变革。将AI驱动的方法整合到药物开发流程中，已经在该过程的效率和有效性方面带来了细微但意义深远的提升。本文概述了AI应用在整个药物开发工作流程中的最新进展，包括疾病靶点的识别、药物发现、临床前和临床研究，以及上市后监测。最后，我们批判性地审视了当前存在的挑战，以突出AI增强药物开发领域中充满希望的未来研究方向。药物开发是一个旨在开发治疗疾病的新药物的多方面过程。它涉及多个阶段，包括靶点识别、药物发现、临床前研究、临床试验、监管审批和上市后监测。药物开发目前面临诸多挑战，包括高昂的成本、漫长的周期和低成功率。平均而言，开发一种新药需要约26亿美元的巨额投资，并且可能需要12到15年才能完成。不幸的是，即使在临床试验阶段，新药的成功率也低于10%。造成这种情况的原因有很多。从根本上说，疾病通常是复杂且多因素的，这给寻找有效的治疗方法带来了困难。药物开发过程本身也很复杂，涉及多个阶段，任何一个阶段的挫折都可能导致整个项目的失败。此外，在寻找潜在候选药物时需要探索的庞大化学空间估计在10^60到10^100的量级，这使得药物发现堪比大海捞针。最后，监管要求非常严格，达到安全性、有效性和质量标准可能是一项耗时且昂贵的工程。为了克服这些挑战，科学家们一直在积极探索新技术和方法来改进药物开发过程——而人工智能（AI）有望改变这一领域的现状。人工智能（AI）的最新进展，包括图像识别、自然语言处理（NLP）和计算机视觉，在解决药物开发的关键挑战方面展现了特别的潜力。特别是，诸如ChatGPT、DeepSeek、Grok和Gemini等大型语言模型（LLMs）以及诸如Sora等生成式AI，已经展示出在某些情况下超越人类智能的能力。人工智能处理海量数据的能力有望极大地加速和改进药物开发过程。因此，制药公司、生物技术公司和研究机构越来越多地采用AI驱动的方法来克服传统方法固有的障碍。人工智能已被证明在分析复杂的生物系统、识别疾病生物标志物和潜在药物靶点、模拟药物-靶点相互作用、预测候选药物的安全性和有效性以及管理临床试验（图1）等方面具有重要价值。然而，必须认识到，人工智能驱动的药物开发仍然面临一些独特的挑战。如果不能有效解决这些障碍，人工智能的潜力可能无法充分实现图1.药物研发管线中AI整合情况本综述探讨了自2019年以来人工智能在小分子药物开发中的最先进应用，在本综述中，我们首先描述了人工智能驱动的药物发现，从靶点识别到合成规划，以及人工智能在药物开发临床阶段的应用——包括生物标志物发现、药物再利用、药代动力学性质和毒性的预测以及临床试验的开展。最后，我们讨论了人工智能驱动的药物开发所面临的挑战，并概述了该领域的未来方向。我们希望能够阐明药物开发中创新、效率和精确度的新时代，这有望加速向患者提供新的和更好的药物。人工智能驱动的药物发现近年来，人工智能已成为药物发现领域的一股变革性力量，彻底改变了传统方法，并提高了整个过程多个阶段的效率。本节将探讨人工智能对药物发现各个方面的深远影响，包括靶点识别、虚拟筛选、从头设计、ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）预测，以及合成规划和自动化合成与药物发现。通过利用先进的算法和技术，研究人员现在能够加速新治疗药物的发现，提高预测的准确性，并减少与药物开发相关的总体时间和成本。靶点识别小分子靶点（如蛋白质或核酸）的识别是药物发现中的一个关键过程。传统的亲和力拉下实验（Pull-down assay）和全基因组敲除筛选等方法被广泛使用，但往往耗时且劳动密集，失败率高。人工智能技术的进步正在通过分析复杂生物网络中的大型数据集，彻底改变这一领域。人工智能通过构建多组学数据网络，促进了疾病相关分子模式和因果关系的识别，从而推动了候选药物靶点的发现。例如，最近的研究利用自然语言处理技术（如word2vec嵌入）将基因功能映射到高维空间，提高了靶点识别的灵敏度，尽管基因功能重叠稀疏。然而，有效整合多组学数据并确保人工智能模型的可解释性仍然是具有挑战性的任务。图深度学习技术通过将图结构与深度学习相结合，专注于与关键特征（例如，原子类型、电荷）相关的图节点，有效地识别候选靶点，从而解决了这些问题。最近一项研究成功开发了一个使用带有图注意力机制的多组学网络图的可解释框架，以有效预测癌症基因。此外，将多组学数据与科学和医学文献整合到知识图谱中，使人工智能能够识别基因和疾病通路之间的关系。当生物医学大型语言模型与生物网络或知识图谱功能深度整合时，它们为连接疾病、基因和生物过程提供了高效而精确的方法。真实世界数据，如医疗记录、自我报告、电子健康记录（EHRs）和保险索赔，为理解复杂疾病和促进靶点发现提供了重要的背景信息。然而，真实世界数据通常包含非结构化文本，缺乏标准化，并且可能包含偏倚，这限制了它们在此背景下的应用。虽然高质量的、经过整理的数据集对于训练模型至关重要，但真实世界数据本质上是嘈杂的，并且由于多种疾病的汇合而变得复杂。尽管存在这些问题，最近的研究表明，嘈杂的真实世界数据仍然可以训练出有效的模型，从而提高了在嘈杂的医疗记录和非专家疾病标签场景中基因发现和候选药物靶点的潜力。增强模型在不同人群中的泛化能力仍然是一个重大挑战，特别是对于标签或患病率较低的疾病。随着真实世界和多组学数据的日益丰富，利用先进的数据挖掘算法和专家知识将进一步增强它们的整合，显著提高靶点发现的成功率。虚拟筛选虚拟筛选是高效识别潜在先导化合物或候选药物的关键策略。化合物库的快速扩张需要加速超大型库的虚拟筛选，这推动了配体对接人工智能技术的发展。基于人工智能的受体-配体对接模型可以预测配体的空间变换，使用诸如等变神经网络等算法直接生成复杂的原子坐标，并学习受体-配体距离的概率密度分布以生成结合姿势。值得注意的是，基于AlphaFold2和RosettaFold的最新受体-配体共折叠网络在直接从序列信息预测复杂结构方面显示出前景。然而，由于对物理约束的学习不足，它们可能产生不切实际的配体构象，因此需要进行后处理（例如，能量最小化）或几何约束来优化对接姿势的有效性。然而，在面向口袋的对接任务中，基于深度学习的结合姿势预测模型尚未超越基于物理的方法，并且它们通常没有充分考虑受体口袋的灵活性。此外，预测精确的受体-配体相互作用仍然是一个挑战。虽然早期机器学习在亲和力预测方面的成功激发了对深度学习模型的兴趣，并且这些模型可以通过处理三维结构和非结构数据来超越传统的评分函数，但它们的性能在很大程度上取决于配体姿势的准确性，并且主要适用于已知的受体结构。当靶点结构缺失或不完整时，直接应用基于对接的虚拟筛选是不切实际的。作为替代方案，人工智能技术可用于基于序列的预测方法。然而，这些方法通常难以捕捉三维蛋白质-配体相互作用的复杂性，从而使准确预测结合姿势变化如何影响相互作用强度变得复杂。虽然靶向药物开发对于明确的靶点是有效的，但许多疾病缺乏此类靶点。因此，对于靶点未明确的疾病（例如，罕见病）和广泛表型疾病（例如，衰老），基于表型的虚拟筛选至关重要。最近一项研究利用核形态和机器学习来识别诱导癌细胞衰老的化合物；类似的策略在抗生素发现方面也很有前景。然而，此类模型通常依赖于特定案例的表型数据，并且在泛化方面存在困难。此外，仅依赖于配体化学结构的人工智能活性预测面临数据稀疏和不平衡以及活性悬崖等挑战。最近的研究表明，整合细胞形态和转录谱等相关生物信息可以提高模型性能，为更准确的活性预测提供了新的方向。目前的虚拟筛选模型通常侧重于评分、姿势优化或筛选等特定任务，这强调了开发能够处理多项通用模型的需求。纳入归纳偏置（指模型优先考虑某些类型解决方案而非其他解决方案的固有趋势）或数据增强（指用于人为扩展训练数据集多样性而不收集新数据的技术）可能会提高模型的泛化能力。此外，商业化合物集合呈指数级增长至数十亿，这使得全面的筛选在计算上不可行。同时，可用的分子库仅覆盖了可成药化学空间的一小部分，而该空间仍在不断扩大——这为导航和筛选生物活性分子带来了机遇和挑战。为了应对这些挑战，诸如主动学习和贝叶斯优化等技术是解决化学空间搜索问题的有效方法，并成为提高虚拟筛选效率的关键。将量子力学与人工智能相结合，为化学空间探索提供了新工具，而分子动力学模拟则加深了对蛋白质-配体相互作用的理解，解决了结合亲和力和选择性问题，从而提高了模型准确性。同时，通过为特定靶点或化合物类型生成定制的虚拟库，深度生成模型大幅缩小了搜索空间，提高了筛选效率。例如，我们开发的条件循环神经网络生成了一个定制库，该库在细胞和动物模型中识别出了一种高效且选择性的RIPK1抑制剂。图2.AI分子生成流程从头设计从头药物设计涉及自主创建新的化学结构，以最佳方式满足所需的分子特征。传统的基于结构、基于配体和基于药效团的设计方法是手动的，依赖于专家设计师和明确的规则。人工智能，尤其是深度学习，实现了自动识别满足特定要求的新结构，绕过了传统的专业知识。这项技术已成功应用于开发通过湿实验室实验验证的小分子抑制剂、PROTACs、肽和功能蛋白，开创了一个更高效、更具创新性的药物发现时代。在深度学习驱动的从头设计（图2）中，分子生成组件是核心，通常使用化学语言或基于图的模型。化学语言模型将分子生成任务转化为序列生成，例如SMILES字符串（“简化分子输入线输入系统”，一种以线性文本格式表示化学结构的表示系统）。尽管需要大量的预训练，并且由于语法错误可能会产生无效的SMILES，但这些错误可以通过过滤不太可能的样本来帮助模型自我纠正。诸如长短期记忆模型（一种分析序列数据的深度学习模型）等模型面临信息压缩瓶颈，阻碍了全局序列属性的学习，这表明需要诸如Transformers等架构来更好地捕获全局属性。最近的研究将结构化状态空间序列集成到化学语言模型中，揭示了高化学空间相似性，并与关键天然产物设计特征对齐，证明了该模型在从头设计中的实用性。相反，基于图的模型将分子表示为图，使用自回归或非自回归策略生成结构。自回归方法逐个原子地构建分子，这可能导致化学上不合理的中间体并引入偏差。相比之下，非自回归方法一次生成整个分子图，但需要额外的步骤来确保图的有效性，因为这些模型对分子拓扑结构的有限感知可能会导致有缺陷的结构。针对类药化学空间的广阔性，从头生成通常使用基于指标（包括与已知活性分子的相似性和预测的生物活性）的评分函数等优化机制，引导设计朝着目标特征发展。纳入强化学习进行迭代优化是一种有效的方法，但设计合适的评分函数具有挑战性，因为直接量化合成可行性或类药性等目标很困难，通常会导致意想不到的后果。此外，强化学习的广泛优化步骤突出了样本效率方面的挑战，而主动或课程学习策略可能会缓解这些挑战。除了引入评分函数外，纳入约束条件——例如疾病相关基因表达特征、药效团、蛋白质序列或结构、结合亲和力以及蛋白质-配体相互作用——也可以引导模型生成所需的分子。例如，PocketFlow模型，以蛋白质口袋为条件，有效生成了针对HAT1和YTHDC1靶点的实验验证活性化合物，展示了其药物设计能力。此外，模型可以通过将输出限制在所需候选物的特定支架或片段上，来优化先导化合物，尽管这会以限制化学多样性为代价。ADMETADMET在确定药物疗效和安全性方面起着至关重要的作用。虽然市场批准需要湿实验室评估，并且不能完全被模拟所取代，但早期ADMET预测有助于减少因不良特性导致的失败。人工智能已成为使用预定义特征（如分子指纹或描述符）预测ADMET特性的有价值的工具。例如，拜耳的计算机模拟ADMET平台使用随机森林和支持向量机等机器学习技术，并使用环状扩展连接指纹等描述符，以确保准确性和相关性。过去几十年中，已经开发了用于ADMET预测的各种描述符。然而，这些基于特征的方法中涉及的特征工程仍然复杂，并限制了通用性和灵活性。深度学习现在推动着ADMET预测，从简单的输入数据中自动提取有意义的特征。各种神经网络架构，包括Transformers（旨在有效处理序列数据）、卷积神经网络（一种常用于图像和视频识别任务的深度学习模型）以及最近的图神经网络（用于处理图结构化数据（如分子结构）的深度学习模型），都擅长于从SMILES字符串和分子图等格式中建模分子特性。其中，SMILES字符串提供了紧凑的分子表示，并且可以清晰地表达分支、环和手性等子结构，但缺乏拓扑意识——而图神经网络（如GeoGNN模型）则纳入了几何信息，在ADMET预测中提供了卓越的性能。事实上，最近的一项研究表明，使用SMILES输入的Transformer模型在完整结构识别方面存在困难。对于涉及毒性等特性的预测，这些模型生成的表示的性能可能会在训练进展之前达到饱和，在训练后显示出有限的改进。尽管新型深度学习算法推动了进步，但该领域仍然面临挑战。高成本和大量时间投入导致ADMET预测中的标记数据稀缺，从而导致潜在的过拟合。无监督和自监督学习提供了解决方案，虽然基于大型Transformer的模型在其他领域显示出前景，但它们在ADMET预测中的应用仍未得到充分探索。最近一项研究表明，尽管SMILES语言不直接编码分子拓扑结构，但使用配备线性注意力机制的上下文Transformer进行精心设计的自监督训练可以有效地学习隐式结构-性质关系，从而增强了将大规模自监督模型应用于ADMET预测的信心。图3. AI驱动的药物合成预测此外，分子表示对于人工智能的性能至关重要。高维表示通常比低维表示提供更丰富的信息。然而，最近的研究表明，整合多层次的分子表示可以显著增强学习效果，从而产生更全面、更具泛化能力和更稳健的ADMET预测。这表明，同时使用多种表示的多模态ADMET模型具有潜力，尽管数据类型的最佳组合仍未解决。可解释性仍然是一个重大挑战。理解ADMET预测中的模型参数有助于揭示分子子结构和性质之间的关系。注意力机制（允许模型专注于输入数据的重要部分）可以通过识别关键原子或基团来增强可解释性。整合化学知识可以进一步增强可解释性，但扩展模型以实现全面的化学理解仍然具有挑战性。合成规划与自动合成和药物发现化学合成是小分子药物发现的瓶颈之一，是一项技术性强且极其繁琐的任务。计算机辅助合成规划（CASP）和有机化合物的自动合成有助于减轻化学家重复性繁琐工作的负担，使他们能够从事更具创新性的工作。随着人工智能的快速发展，制药行业和学术界对实现这一过程的智能化和自动化越来越感兴趣。CASP已被用作辅助化学家通过逆合成分析确定反应路线的工具，逆合成分析是一种问题解决技术，其中目标分子被递归地转化为越来越简单的先体（图3a）。早期的CASP程序是基于规则的（例如，应用于合成分析、化学合成模拟和评估的逻辑和启发式方法，以及基于逆合成的合成可及性评估程序）。此后，一系列机器学习技术，特别是深度学习模型，得到了发展——在人工小分子和天然产物的合成规划方面取得了逐步改进。最近，Transformer模型也被应用于逆合成分析、区域选择性（化学反应在具有多个可能反应位点的分子上优先发生在一个特定位置而不是另一个位置的偏好）和立体选择性（当存在多种立体异构体产物时，反应优先产生一种立体异构体而不是另一种立体异构体的偏好）的预测以及反应指纹提取。然而，对于复杂合成规划而言，纯粹数据驱动的人工智能方法的充分性问题，促使人们开发结合化学规则的混合专家-人工智能系统。然而，目前大多数深度学习方法都是不可解释的，显示为提供有限见解的“黑匣子”。为了应对这一挑战，最近引入了一种新的逆合成预测模型RetroExplainer，它具有可解释的深度学习框架，将逆合成任务重新定义为分子组装过程。与最先进的逆合成方法相比，RetroExplainer显示出卓越的性能。值得注意的是，其分子组装方法增强了可解释性，实现了透明的决策和定量归因。有机化合物的自动合成代表了化学相关领域（包括药物化学）的前沿领域（图3b）。一个最佳的自动化合成平台将无缝集成和简化化学开发过程的各个组成部分，包括CASP以及自动化实验设置和优化，以及机器人执行的化学合成、分离和纯化。最近，深度学习驱动的自动化流动化学和用于药物化合物合成的固相合成技术受到了相当大的关注。特别是，自动化合成与设计、测试和分析技术相结合，形成了药物发现的自动化中心过程，称为设计-制造-测试-分析（DMTA）循环。通过利用深度学习，DMTA循环的效率得到了显著提高，加速了药物发现的先导化合物的发现。例如，通过使用人工智能驱动的DMTA平台，利用深度学习进行分子设计和微流控进行芯片上化学合成，从头生成了肝X受体激动剂。此外，大型语言模型（LLMs）被认为“理解”人类自然语言，使自动化平台能够根据研究人员的简洁输入，为特定挑战提供量身定制的解决方案。尽管自动化合成和自动化DMTA循环具有广阔的前景，但它们的发展仍处于起步阶段。许多技术挑战仍然存在，包括减少固体形成以避免堵塞、预测非水溶剂和不同温度下的溶解度、估计最佳纯化方法以及优化多步反应的要求。在新药化合物的规划和合成之后，人工智能技术促进了新药作用机制（MOA）的体内验证。在高内涵筛选中，通过监测组学数据的实时变化，人工智能技术将这些特征进行泛化，并开发一个能够解读新化合物的分子和细胞MOA及其相关的药代动力学、药效动力学、毒理学和生物利用度特性的模型（图4）。图4.AI驱动的MOA预测临床试验和真实世界中的人工智能人工智能通过分析患者数据（包括基因信息、临床病史和生活方式因素），越来越多地指导临床试验的各个方面。将人工智能方法应用于此类数据有助于识别影响药物反应的生物标志物和患者特征，从而实现更高效、更具信息量的试验设计。通过优化患者选择、治疗方案和结果测量等参数，人工智能有潜力提高试验成功率，并加速候选药物向临床实践的转化。真实世界数据也提供了丰富的信息来源，人工智能应用可以从中预测不良事件、药物-药物相互作用和其他结果。以下各节将描述人工智能在药物开发临床阶段的关键应用。生物标志物发现生物标志物是用于客观测量和评估正常与病理过程以及治疗反应的生物学指标，在医学、生物技术和生物制药领域具有巨大的应用价值。然而，传统的假设驱动的生物标志物发现方法通常效率低下，并且无法全面解决疾病的复杂性。这些方法耗时且需要大量资源进行假设验证，而有限样本量的限制阻碍了在不同人群中的广泛验证。人工智能的最新进展极大地促进了生物标志物的发现。人工智能模型擅长识别诊断生物标志物，为临床病理学提供预测性见解和诊断参考。一个值得注意的例子是“nuclei.io”数字病理学框架，它将主动学习与实时人机交互相结合。这有助于通过基于核统计数据向病理学家提供精确反馈，高效构建用于各种外科病理学任务的数据集和人工智能模型，从而显著提高诊断准确性和效率。人工智能在识别对于预测疾病进展和患者生存至关重要的预后生物标志物方面也表现出色，从而实现靶向和个性化治疗。例如，深度学习模型可以将血样中的CD8+ T细胞形态描绘为有效的脓毒症预后指标，区分标记细胞衰老的核特征，并识别蛋白质组生物标志物以准确预测肝病结果。人工智能还可以预测各种癌症的预后生物标志物，提供用于生存、复发和转移的精确风险评分。值得注意的是，使用图神经网络的生存分析模型优于现有模型，有效区分了超出传统临床分级和分期的风险组——强调了人工智能在预后增强方面的潜力以及病理学家与人工智能之间关键的合作。在药物开发中，识别预测性生物标志物对于通过选择最有可能从治疗中获益的患者群体来提高研究成功率至关重要。这些发现需要严格的前瞻性临床验证。尽管基于人工智能的预测性生物标志物尚未应用于临床，但概念验证研究表明，人工智能可以通过预测已知的生物标志物来预测患者对治疗的反应。生物系统的复杂性需要将多种类型的生物学数据（包括蛋白质-蛋白质相互作用）整合到人工智能模型中，以进行更全面的预测。面对大型标记数据集的稀缺，研究人员正在部署各种策略来优化人工智能在生物标志物发现中的应用。来自多个来源的数据集整合显示出巨大的前景。来自可穿戴传感器的数字生物标志物也通过提供丰富的纵向数据集扩展了发现的范围。通过分子诊断、放射组学和组织病理学成像识别多模态生物标志物，为精准医疗提供了新的途径。此外，群体学习和自动化数据集处理管道为大规模、安全的数据收集奠定了基础。然而，人工智能模型在将其转化效率应用于临床试验时，面临着与异质性相关的挑战。一些研究利用深度学习来阐明细胞和组织水平的异质性以及肿瘤生态系统的多样性，为疾病亚型分类和患者分层提供了新的途径。可解释性和信任对于人工智能模型在临床上的接受度至关重要，可以通过整合先前的医学知识或将生物学关系嵌入神经网络来增强。解决人工智能驱动的生物标志物发现中的偏倚问题，需要跨地理上不同患者队列验证模型以及开发公平透明的算法等策略。稳健的验证和负责任的数据管理将促进生物标志物的识别和应用，支持未来的药物开发和疾病治疗。预测药效学性质应用人工智能和大数据工具可以有效解决药效学问题，并为事件时间分析提供强大的工具，特别是在处理高维数据和风险函数中的非线性关系时。人工智能通过优化剂量-反应关系、改善药物安全性概况和优化治疗窗口来支持个性化治疗，这些都是解决精准医疗中药效学问题的核心。对442种小分子激酶和2,145种不良事件的机器学习分析，发现了新的激酶-不良事件对，有助于风险缓解和更安全的小分子激酶抑制剂的开发。多组学变分自编码器（MOVE）框架整合多组学数据，揭示药物相互作用——例如二甲双胍与肠道微生物群之间的联系——并比较各种组学模式下的药物反应。PharmBERT，一种特定领域的语言模型，通过从处方标签中提取关键的药代动力学信息来增强药物安全性，有助于识别不良反应和药物相互作用。人工智能还通过分析遗传和生理数据来优化药物剂量，从而提供改善治疗效果的个性化治疗建议。此外，人工智能可以分析患者的遗传信息、生理特征和过去的治疗反应，为医生提供个性化的剂量调整建议，从而优化治疗效果。药物再利用除了新药发现外，人工智能还通过使用大规模生物医学数据集再利用现有的、已批准的药物，为药物库做出贡献，从而加速各种疾病的最佳治疗方案的开发。通过发现已批准药物以前未被识别的治疗特性，人工智能减少了与药物发现相关的时间和成本。例如，人工智能加速了2019年冠状病毒病（COVID-19）药物的再利用，突显了人工智能在为现有药物寻找全新应用方面的价值。人工智能还可以使用真实世界数据（包括电子健康记录和保险索赔）模拟临床试验，以促进药物再利用。例如，一种深度学习循环神经网络使用因果推理和深度学习分析医疗索赔数据库，有效识别潜在的候选药物。应用于数百万冠状动脉疾病患者的队列研究中，它精确地指出了增强治疗效果的药物和组合。另一种基于深度学习的药物再利用方法涉及将深度神经网络应用于组学数据，以根据药物在体外诱导的转录扰动将药物分类为治疗类别。一项研究利用了LINCS项目（https://lincsproject.org/）的扰动样本和来自MeSH的12个治疗类别，获得了高分类准确率——特别是在跨越各种生物系统和条件的通路水平数据方面——为药物重定位提供了潜力。特征归因技术与可解释的机器学习模型集成，增强了与协同药物反应相关的基因表达特征的识别。该策略已被证明可以提高特征的可解释性，并支持基于分子见解选择最佳的抗癌药物组合。此外，基于人工智能的高内涵筛选也可应用于药物再利用（图4）。开发了一种深度学习模型MitoReID，通过线粒体表型分析识别作用机制（MOA）。它为药物发现和再利用提供了一种经济高效的高通量解决方案，通过未见药物（不属于训练集）和体外验证进行了验证。通过分析570,096张细胞图像，MitoReID在识别美国食品和药物管理局批准的药物的作用机制方面达到了76.32%的准确率，并成功验证了茶中天然化合物表儿茶素的环氧合酶-2抑制作用。然而，人工智能驱动的药物开发的其他阶段中遇到的许多挑战也适用于药物再利用，包括数据质量、模型可解释性、泛化能力、验证成本、监管障碍、与现有流程的整合以及高计算需求等问题，这些都阻碍了广泛采用和实际应用。图5. AI在临床中的运用提高试验效率和预测结果临床试验通常成本高昂、耗时且效率低下，大多数试验在注册时面临延误或难以找到足够的志愿者。人工智能有潜力优化试验设计、简化招募和预测患者反应，提高试验效率和成功率，同时降低成本和时间。已经创建了一个先进的流程，整合多模态数据集，使用人工智能生成分子先导化合物，按疗效和安全性对其进行排序，并使用深度强化学习创建用于测试的可申请专利的类似物。它还通过估计副作用和通路激活来预测I/II期临床试验结果，提高预测准确性并识别药物组合中的潜在风险。在真实世界研究中，人工智能可以分析来自电子健康记录、保险索赔和可穿戴设备的数据，以评估药物的有效性和安全性（图5）。例如，一项使用真实世界数据和Trial Pathfinder工具的研究模拟了来自61,094名晚期肺癌患者的电子健康记录数据中的试验结果，结果显示放宽试验标准可以将符合条件的患者数量增加一倍，并改善生存结果。该方法已在各种癌症中得到验证，支持更具包容性和安全性的试验。Unlearn.ai探索的数字孪生技术可以缓解寻找符合纳入标准的合适患者的挑战。该技术创建参与者的虚拟副本，允许他们作为对照组，从而增加实验组的参与者数量并提高试验效率。Unlearn.ai在2020年4月获得了1200万美元的资助以推进该应用，而Novadiscovery和Jinkō等其他公司正在为肺癌等疾病进行基于数字孪生的临床试验模拟。所提出的方法使用基于基因表达和临床数据的计算机建模，结合深度学习和生成对抗网络。通过利用各种健康指标，这些数字孪生技术提供了对重要过程的定量见解，提供了动态的健康指导并优化了治疗策略。该方法旨在加深对生物学机制的数学理解，彻底改变临床实践并完全个性化医疗保健，例如，通过生成基于药物输入的预测生存概率的患者特异性模型。这些模型还可以模拟临床试验并优化试验参数，从而提高成功率。但它们也存在挑战，包括高计算成本、复杂的流程集成、伦理问题和有限的个性化。这些问题影响了患者模拟的准确性、试验设计和监管接受度，从而减缓了创新。除了药物开发的临床试验阶段，人工智能还可以分析上市后监测数据，以支持药物的安全性、有效性和质量。开发和同时使用替代方法，以便在监管审查过程的早期识别和解决安全问题，对于推进监管科学和优化药物开发至关重要。挑战尽管取得了进展，但目前尚无人工智能开发的药物进入III期临床试验，这突显了药物开发的复杂性。一个关键挑战是缺乏高质量的训练数据，这归因于高昂的获取成本、隐私法规和有限的数据共享——特别是对于罕见疾病或新型药物靶点——这阻碍了人工智能在识别靶点、生物标志物和其他功能方面的有效性。此外，现有数据通常存在信息缺失、错误和偏倚，进一步降低了人工智能的可靠性。药物发现实验可能产生不一致的结果，而节约成本的措施可能导致数据不完整。此外，文献中“阴性”数据（例如，不成功的实验和阴性试验结果）的代表性不足，阻碍了对药物-靶点-疾病相互作用、疗效和其他临床特征的全面理解。药物设计中的一个关键挑战是在成功的多重目标之间取得平衡。当前的研究通常过于关注化学空间，而忽略了其他关键因素（如成药性和合成可及性）。尽管多目标设计方法正在改进，但开发有效的评分函数（例如，亲和力预测和生物活性）仍然复杂，并且需要大量的实验。缺乏标准化的评估流程进一步使模型评估变得复杂，尤其是在出现相互冲突的目标时，例如在实现结构新颖性的同时最大化与已知生物活性分子的相似性。尽管存在MOSES和Guacamol等基准测试平台，但尚未就最佳实践达成共识。适当的分子表示是生成模型中的关键。SMILES和图等传统方法很常见，并且正在被分层分子图自监督学习等新兴的数据驱动方法所补充。然而，捕捉复杂性和确保合成可及性是困难的。目前评估合成可行性的方法通常不精确，导致发现不可合成的分子。将反应知识整合到分子生成中显示出前景，但仍需要改进。模型可解释性、生成新分子的不确定性以及偏倚等问题已成为学术界关注的焦点。将偏倚控制与不确定性估计有效整合对于提高生成分子的质量至关重要。人工智能在缺乏合适结合位点的所谓“不可成药”靶点方面面临挑战，包括某些无序蛋白质、转录因子（如MYC和IRF4）以及蛋白质-蛋白质相互作用。探索其构象空间并识别配体结合位点的新人工智能方法和高内涵筛选（图4）可能有助于克服这些障碍。最后，算法和计算能力的技术挑战限制了人工智能在药物开发中的应用。药物开发中使用的许多人工智能算法都是为其他领域设计的，可能并不完全适用；例如，需要基于自然语言处理的新算法来捕捉三维空间相互作用。此外，人工智能方法所需的高计算资源构成了障碍，特别是对于小型研究团队。与云提供商合作并开发更高效的算法有助于解决这些挑战。此外，由于周期长、成功率低和回报不确定，人工智能药物开发面临人才短缺和投资风险，影响了投资者信心。未来方向人工智能通过从复杂的多组学生物医学数据中提取关键见解，识别新的生物标志物并检测治疗靶点和异常，正在彻底改变药物开发过程，从而促进先导化合物和候选药物的发现。此外，人工智能加速了药物发现、再利用和毒性预测，从而降低了时间、成本和安全风险。然而，在这一领域充分实现人工智能驱动的进步的道路仍在进行中，需要克服许多挑战并实现潜力。未来为应对上述挑战所做的努力应特别强调以下几个关键方向。首先，开发解决人工智能驱动的药物开发中数据稀缺问题的新策略应是首要任务。增强数据共享、建立数据标准和开发新的人工智能算法（例如，能够从非常有限的数据中产生准确预测的“稀疏”人工智能方法）的可行策略至关重要。整合文本和化学信息的多模态预训练模型在解决数据稀缺问题方面显示出前景，尤其是在零样本场景中。通过整合基因组学、转录组学、疾病特异性分子通路、蛋白质相互作用和临床记录等一系列数据，人工智能还可以识别具有被忽视或罕见疾病潜在再利用机会的现有药物。当前的方法通常侧重于单一数据类型，从而错过了各种生物系统之间复杂的相互关系。建立有效的多模态融合方法可以从不同来源和格式中提取有价值的见解，以推进药物开发。随着大数据和基于图形处理器（GPU，而非传统的中央处理器，CPU）的GPU计算的兴起，人工智能现在可以应用于各种数据形式，包括文本、图像和视频。使用组学数据的新兴模型，包括基于深度学习的药物分类，在药物疗效预测、机制识别和毒性评估方面显示出前景，突显了多模态人工智能在药物开发中的未来潜力。许多当前的人工智能模型都是纯数据驱动的，由于相对缺乏足够高质量的数据，限制了它们在药物开发中的有效性。由于我们的生命系统都遵循物理学原理（也称为第一性原理），药物也无一例外地遵循物理定律的约束。将物理定律纳入现有的数据驱动人工智能算法是未来的研究方向，有助于减少数据依赖性，并提高这些模型的准确性和泛化能力。人工智能，尤其是大型语言模型（LLMs），可以通过分析大量文档并掌握最新要求，确保符合药物法规。这提高了效率，降低了不合规的风险，并防止了药物审批的延误。开发不仅准确而且可解释的人工智能模型，对于通过确保决策过程的透明度和理解，在药物开发人员、监管机构、临床医生和患者之间建立信任至关重要。这些模型可以尽早纳入，以优化项目资金并指导投资，从而加速药物开发。在未来几十年中，人工智能在医学建模和模拟中的作用将是变革性的。先进的人工智能模型将创建越来越详细的虚拟人体模拟，进一步增强我们对疾病机制、药物作用和个体生物学差异的理解。通过模拟，人工智能可以简化临床试验设计和执行，测试最佳选择标准的不同场景，以加速患者招募并提高试验的代表性。人工智能还将通过分析健康数据和基因组学，提供个性化的医疗决策支持，从而实现精确的风险预测、优化的治疗和改进的手术指导。医学教育将受益于人工智能驱动的虚拟现实，提供更真实的培训场景并提高医疗服务质量。结论总而言之，人工智能技术的不断进步正在显著提高药物开发的效率和成本效益。然而，必须认识到人工智能并非万能。人工智能技术的优势在于分析大型复杂数据并辅助快速决策，以补充人类功能和增强人类能力，但人工智能并非旨在完全取代人类的聪明才智或权威。人工智能设计的药物和预测的特性仍需要通过湿实验室实验进行验证，并且仍需要人类输入来确定人工智能研究和使用的方向。然而，鉴于人工智能不断增长的能力和进步的速度，以及包括最近的AlphaFold3在内的大型模型的开源，我们可以谨慎地对人工智能在加速药物开发和造福人类健康方面的前景保持乐观。参考文献：Zhang K, Yang X, Wang Y, et al. Artificial intelligence in drug development[J]. Nature Medicine, 2025: 1-15.MedComm系列期刊介绍MedComm-Future Medicine是由Wiley出版的开放获取期刊。MedComm(2023 lF 10.7) 姐妹刊。期刊相关主题包括但不限于：遗传学、生物信息学、深度学习、干细胞、类器官等；关注人类主要疾病，包括但不限于：癌症、心血管疾病、自身免疫疾病和神经系统疾病等。主编由伦敦国王学院Robin Ali教授，加州大学Michael Karin教授，和澳门科技大学张康教授担任。张康教授还担任Signal Transduction and Targeted Therapy、Precision Clinical Medicine共同主编。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓