Recombinant human neuregulin-1 (Zensun (Shanghai))

这个月的医药板块，几家欢喜几家愁。随着半年报的披露，由仿转创的药企在业绩兑现后开始被投资者们所重视，同时兼具的前沿概念让它们在得到阶段性的数据兑现后都得到了比较惊喜的涨幅。投资者们的目光，开始聚焦于这类既有稳定营收又有前沿概念的药企上。 信立泰从七月开始便一直处于慢牛的趋势，而在今年8月26日公布半年报业绩后更是经历了一波一周多的上涨，一方面自然是营收度过了平台期得到了第二增长，另一方面，今年下半年的First in class药物的兑现，如果成功所将要发生的数据催化，也很有可能是对股价弹性影响巨大的因素。 这家公司由仿转创的确定性，将随着JK07管线数据的读出而愈发清晰起来。 1 股价慢牛催化剂——半年报的业绩兑现 信立泰近几年来最著名的事件，应该来源于2020年凯雷对信立泰部分股份的收购，这家全球VC龙头之一的亚洲并购团队当时收购信立泰5%的股份，大大增长了投资者们对这家公司的信心。 今年5月，凯雷对信立泰减持，投资者们纷纷进行悲观预期，而凯雷则出面解释是公司战略层面原因，与信立泰基本面无关。而后来，信立泰确实用惊艳的半年报数据让投资者们大幅度反转了预期。 营收端方面，信立泰算是度过了前面两年的平台期：2022年H1，信立泰营收16.68亿元，2023年H1，信立泰营收16.84亿元，虽然相对于2021年由于集采导致的营收低谷略有增长，但也算是经历了两年的平台期。而今年，信立泰终于突破了这个瓶颈，营收达到20.43亿元，同比增长21.28%。 成本端方面，研发费用的增长和营收的增长基本保持一致，今年上半年研发费用的数据是2.02亿元，同比去年增长23.15%。而销售费用则也在前面两年的平台期后经历了一次大幅度的增长，从前面两年同期的5-6亿元增长至今年7.41亿元，同比去年H1增长了44.24%。 从成本端来看，公司管理层已经对信立泰有了较为乐观的预期，才会在费用上这么“大开大合”，这与去年的降本增效，较大规模的砍研发砍销售形成了非常鲜明的对比，从营收到成本端的业绩信号都在预告着这家公司“winter is ending”。 营收端的放量，原因主要来源于集采方面对营收影响的出清。信立泰之前长期靠拳头产品泰嘉（氯吡格雷的仿制药）来支撑营收增长，该药在当年让信立泰2019年实现了44.7亿元的营收与7.15亿元的净利润。不过同时也实在2019年9月的二次集采，氯吡格雷的价格开始大幅度内卷起来，多家仿制药都报出了3元以下的超低价格，更为吃惊的是，当时报出最低价的是原研方赛诺菲，价格为2.54元。那一年，泰嘉落标。次年，泰嘉的收入和净利润暴跌，达到了最近5年内的最低值。 这类由仿转创的药企，经历集采的重拳后，应该关注的则是营收结构的调整：能否实现创新药对仿制药营收支柱的替代。而这也是创新药扭转局面的关键所在：2023年，其创新药信立坦的营收已经超过了泰嘉，成为公司营收占比最大的单品。而泰嘉也在去年完成了续标，今年上半年营收得到了环比上涨。 今年年初公布的这个营收结构质的扭转使得投资者开始重新审视信立泰，目前中报的营收增长更让投资者强化了这个认知。这家公司的由仿转创，真正从量变到了质变。 2 创新药业绩初步兑现 目前，信立泰的创创新药布局集中在心脑血管慢性病领域，创新药信立坦已经上市，成为公司新的拳头产品，并且同时管线布局阶梯状，结构较为合理。 （图源：信立泰官网） 信立坦的化学名为阿利沙坦酯，是比较典型的血管紧张素受体拮抗剂。众所周知，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）是非常经典的高血压治疗药物，氯沙坦等同类药物都常年出现在医生开给高血压患者的处方中，人卫版的药理书教材也对该靶点的降压药进行了浓墨重彩的介绍 信立坦是唯一由国内自主研发、拥有全球自主知识产权的ARB降压药。其差异化优势主要在于改良过后的结构使得其不会经过肝肾代谢。一方面，阿利沙坦由于直接通过胃肠道的脂质酶代谢来生成具有降压效果的活性成分，最后和粪便一起排出体外，使得它对肝肾功能的负担大大降低，能够被肝肾功能不全的患者长期使用，差异化占领了这一大片患者市场。另一方面，由于其不经过肝脏P450酶，因此不会有联合用药造成药物相互作用的风险。 根据米内网的数据，2021年信立坦在中国三大终端6大市场合计销售规模就已经突破10亿元。其专利期一直持续到2028年，目前值得关注的是随着今年上半年销售费用的拉升，下班能否实现该创新药销售业绩的进一步兑现。 信立泰的另一个值得关注的新单品是恩那度司他：去年6月份上市，今年年初便进入医保，适应症为非透析的成人慢性肾脏病（CKD）患者的贫血治疗。恩那度司他的主要意义在于迭代掉上一代的罗沙司他——一个由阿斯利康去商业化在该适应症独领风骚5年的大单品，其2023年销售额已经达到了20亿元。 但罗沙司他作为初代药物，虽然在肾性贫血方面表现惊艳，但在安全性上有自身的问题，这个问题在申报FDA时得到了暴露：FDA内部审评中认为罗沙司他存在增加死亡风险、血栓和严重感染等负面影响而没有批准它上市。 从这个角度去看，对于下一代药物而言，验证安全性是一件非常重要的事情。而恩那度司他作为下一代药物，在安全性方面得到了非常不错的提升。在血栓发生率方面，恩那度司他血栓发生率为0.7%，罗沙司这个数字达到了2.3%。 恩那度司他能够半年内就进入医保，对其放量爬坡速度有非常大的助力作用，今年大幅度增长的销售费用，也与该非常有竞争力的新单品密切相关。 目前，正是创新药单品商业化的初步兑现，使得公司的营收结构发生了质变。 另外，其创新药早期管线来看，布局也比较多元化，代谢领域有GLP-1的双靶点激动剂SAL0125；肿瘤方面，有CTLA-4/IL-5的融合蛋白，目前处于I期临床阶段。 此外，信立泰还布局了小核酸平台，是国内较为早期的玩家之一。 3 下一代潜在重磅炸弹 作为深耕心血管疾病领域的药企，信立泰在下一代药物研发上也开始做了非常前沿的布局，至少在目前来看，其布局的管线确实有眼光独到之处。 目前信立泰最有想象力的管线是JK07，这款药物的数据读出对股价的催化程度将非常值得验证。JK07是信立泰在美国的全资孙公司SalubrisBio自主开发的一款创新药，目前仍拥有全球知识产权，目前来看，该药有着对慢性心力衰竭的适应症进行降维打击的巨大潜力，能够一改慢性心衰的治疗格局。 JK07本身是两种抗体的融合蛋白或蛋白片段，分别是NRG-1活性片段和抗HER3单克隆抗体。该药主要是站在重组人纽兰格林（纽卡定）和Cimaglermin的基础上去研发的，后面二者都只有NRG-1活性片段，并且Cimaglermin进展并不算顺利由于肝毒素风险，目前该药已经暂停研发。 而JK07则在机制上实现了对上一代的突破。NRG-1的主要机理是和ErbBs结合，这个受体的另一身份是HER家族的成员。而NRG-1主要与细胞表面的HER3和HER4受体结合，以此来实现心肌细胞的增殖分化。但众所周知，HER家族和癌症息息相关，与HER3受体的结合会增加患者的致癌风险，因此，药物的优化上需要避免NRG-1蛋白片段与HER3的激活。而更重要的是，由于NRG-1蛋白的分子量很小（44kD）,因此在血液中容易被降解，导致其半衰期很短，因此需要很高的给药频率。 这是JK07需要在前人基础上解决的问题。而JK07加了一个HER3蛋白的意义就在于此，一方面，它把一个NRG-1这一蛋白的活性片段连在了HER3的单抗上，从而大大增加了药物的分子量，延长了药物的半衰期。另一方面更重要的意义在于，JK07的HER3抗体部分可以去结合HER3受体，从而大大降低了NRG-1部分去结合HER3受体的可能性，这样大大降低了药物致癌的几率。  （图源：salubrisbio官网） 设计如此精妙，自然是要在各方面去与上一代药物比较的。 首先是半衰期方面，纽卡定在静脉注射时半衰期只有10分钟，而皮下注射半衰期也不过1.5小时，算是小蛋白片段的经典桎梏。而JK07的半衰期是抗体水平，达到了25天。这已经形成了降维打击的差距。 其次是疗效和临床进度方面，仍然是和目前唯一能比的同机制药物纽卡定进行对比。 纽卡定的临床进度非常之慢，在2017年初，纽卡定已经在中国和美国完成了二期临床试验，中国已经进入三期临床，美国正在为三期临床做准备。而在今年7月22日，其原研方泽生科技才宣布纽卡定的III期临床ZS-01-308B完成全部受试者入组。用了七年时间才让III期临床正式开始。这也让JK07追上它的进度赢得宝贵的时间。 临床数据上，二者可以根据共同公布的数据指标LVEF（左室射血分数，本身是个百分数）来比较二者的疗效。纽卡定的LVEF数据如下表所示，疗效最显著，P值最小（数据最具有统计学价值）的组为0.6μg/kg剂量组，在30天时，其LVEF的变化值为4.98%，90天时，主变化值为6.51%。 （图源：https://max.book118.com/html/2023/1104/5220332034011003.shtm） 而JK07在美国Ib期试验的数据如下：在0.09mg剂量组中，其在给药30天后变化值达到了19%，90天后变化值达到了27%，而在180天后改变了49%，不仅在该剂量组表现出了相较于纽卡定出色非常多的疗效，而且也证明该药达到平台期时间相对很长，接下来还可以在III期临床中继续验证。 （图源：信立泰官微） 此外，不良反应问题表现也非常出色，JK07的Ib期临床中，仅在高剂量组发生了一起三级及以上的不良反应。而纽卡定的高剂量组60%的患者发生了重要不良反应事件。 目前的数据来看，无论从安全性，半衰期还是疗效，该药都对纽卡定形成了降维打击之势。该药在今年下半年的数据读出所形成的催化天花板将非常之高。 结语：信立泰是典型的“凤凰涅槃”型由仿转创的药企，经历了三年左右改革的阵痛期，经历过研发的大幅度扩张，也经历过寒冬期的大砍成本，凡此过往，皆成序章。这家公司，未来将会拥有含金量更高，技术更加确定的投资价值。 关于同写意  同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。 尊享多重企业/机构会员特权  ● 分享庞大新药生态圈资源库； ● 同写意活动优享折扣； ● 会员专属坐席及专家交流机会； ● 同写意活动优先赞助权； ● 机构品牌活动策划与全方位推广； ● 秘书处一对一贴心服务。 入会请联系同写意秘书处  同写意创新链盟机构  （上下滑动查看更多） 国通新药 | 通瑞生物 | 科济药业丨立迪生物 | 森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 翊曼生物丨锐拓生物丨复百澳生物丨圆因生物丨普洛斯丨华润三九丨皓阳生物丨人福医药丨广生堂药业丨澳宗生物丨妙顺生物 | 荣捷生物丨行诚生物 | 宜联生物 | 生命资本 | 恒诺康丨益诺思 | 深圳细胞谷丨佰诺达生物 | 沃臻生物 | 金仪盛世 | 朗信生物 | 亦笙科技 | 中健云康 | 九州通 | 劲帆医药 | 沙砾生物 | 裕策生物 | 同立海源 | 药明生基 | 奥浦迈 | 原启生物 | 百力司康 | 宁丹新药 | 上海细胞治疗集团 | 滨会生物 | FTA | 派真生物 | 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▎医药观澜/报道20世纪80年代，他有幸接触到心脏病分子生物学领域，并被其深深地吸引。30多年来，他专心致志在该领域研究，希望能从基因和蛋白水平揭示心脏病的致病原因，找到潜在的治疗靶点和药物。2000年，他开始创业，希望将自己在心脏病领域的科学发现和研究成果转化为造福全球病患的“first-in-class”新药。如今，他已在创新药的开发路上专注研究了23年。创业以来，他经历了无数的挫折和挑战，但持续获得的科学进展始终激励着他不断前行。他就是泽生科技创始人、首席执行官（CEO）周明东博士。由他创立的泽生科技专注于开发潜在“first-in-class”新药，用于治疗心力衰竭等重大疾病。目前，该公司开发的潜在“first-in-class”心衰药物重组人纽兰格林（纽卡定）正在中国开展3期注册临床试验。同时，该药还被美国FDA授予快速通道资格，并已在美国获准开展3期临床。泽生科技开发原创新药的进展也获得了众多资本的认可。成立以来，该公司已累计获得超14亿元的融资。本文中，就让我们跟随周明东博士一起来了解下他的新药开发梦想和创业故事，以及泽生科技的核心产品纽卡定都有哪些独特之处。图片来源：泽生科技提供，药明康德内容团队制作与纽兰格林结缘时间拉回到36年前。20世纪80年代，分子生物学的兴起给生物医药领域研究带来了翻天覆地的变化。借助分子生物学，科学家们可以从基因、蛋白质水平去揭示致病原因，这为创新药研发打开了一扇新的大门。正是在那个时期，生物学出身的周明东博士为了进一步拓宽自己的知识和视野，选择赴纽约州立大学攻读博士学位，而他选择的方向正是用分子生物学来研究心脏病。“心脏病是威胁人类生命的一类重要疾病，存在巨大的未满足需求。在分子生物学到来之前，大家更多的是通过电生理、细胞切片等手段来研究心脏病，取得的进展十分有限。通过分子生物学，我们可以从DNA和蛋白质水平对心脏病的发生、发展原因进行更加深入的研究和分析，这让我十分着迷，所以就选择了这个领域，并一直坚持到现在。”周明东博士回忆道。1996年，完成了博士和博士后训练的周明东博士来到澳大利亚悉尼的一家心脏病研究所，继续从事心脏病分子生物学的研究工作。在那里，周明东博士主要研究与心肌细胞形成相关的基因或蛋白。其中，有一个内源性信号蛋白质引起了周明东博士的注意，它就是纽兰格林。纽兰格林是神经调节蛋白-1（Neuregulin-1），它可与心肌细胞表面的信号接受蛋白ErbB4/2结合，该信号通路在心脏发育、心脏生理功能的维持和修复中扮演着重要的角色。包括周明东博士实验室研究在内的几项基因敲除试验均显示：破坏该信号通路可导致心脏发育缺陷、引起胚胎期心脏扩张，甚至引起胚胎死亡。通过对该信号通路的系列研究，周明东博士设想到，在体外补充纽兰格林以增强心肌细胞的分化、完善心肌收缩/舒张单元的结构，或许可以用于治疗心力衰竭，从而产生一款全新靶点及机制的创新药物。“我当时的想法距离药物开发其实还有十万八千里，但还是决定一试。在我看来，再有意义的想法，如果不能付诸实践，也只是空中楼阁。更重要的是，多年的心脏病研究经验使我产生了一种直觉，这个想法很有可能是正确的。而且科学家的好奇心和求知欲也驱使我想尽快成立一家公司，将这一早期的科研成果尽快转化为创新药。”周明东博士说道。23年磨一剑，开发心衰原创新药2000年，周明东博士在上海创立泽生科技，专注开发潜在“first-in-class”新药纽卡定（重组人纽兰格林），用于治疗慢性心力衰竭等疾病。心力衰竭具有发病率高、死亡率高的特点，是多种心血管疾病的终末阶段和主要致死原因，慢性心力衰竭是指持续存在的心力衰竭状态。“目前临床上用于治疗慢性心衰的药物主要包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等，作用机理主要为排钠利尿、扩张血管、降低心率等。现有药物虽能改善症状、提高患者生存率，但依然有很大的提升空间。长期以来，科学家们一直希望通过修复受损的心肌细胞，从源头治疗慢性心衰。截至目前，尚无一种获批的药物能够通过直接改善心肌细胞的结构和功能来治疗心衰。”谈及慢性心衰当前的治疗挑战，周明东博士如是说。据周明东博士介绍，泽生科技开发的纽卡定为经基因工程重组、来源于人体内自然存在的纽兰格林的活性多肽片段，全长61个氨基酸。它可与心肌细胞膜上的ErbB4受体酪氨酸激酶结合，介导ErbB4/2异源二聚体形成，激活心肌细胞内一系列下游信号：一方面上调心肌肌球蛋白轻链激酶（cMLCK）的mRNA表达，使肌球蛋白轻链蛋白（MLC-2v）磷酸化，从而改善心肌结构，加强收缩/舒张功能；另一方面下调心肌细胞磷酸酯酶（PP1/2）的表达，增加受磷蛋白（PLB）磷酸化水平，从而加速肌浆网对钙离子的再摄取，改善心肌细胞的收缩/舒张性能。此外，纽卡定还可以通过调节心肌细胞脂肪代谢相关酶系，提高能量代谢的氧效率等机制发挥作用。基于上述科学原理，泽生科技希望将重组人纽兰格林开发为首个通过改善心肌细胞结构和功能治疗慢性心力衰竭的生物药，用于治疗射血分数降低型心衰（收缩性心衰）、射血分数保留型心衰（舒张性心衰）等疾病。▲纽卡定的作用机理（图片来源：泽生科技官网）基于临床前的积极研究结果，2004年泽生科技向中国国家药监局递交了纽卡定的临床试验申请。然而开发潜在“first-in-class”新药并非易事。泽生科技在纽卡定的临床试验开发中遇到了很多挑战，例如：如何确定最佳的剂量使药品的效果最好且副作用最小；如何对种类复杂的心衰病人进行分类，从而找到最能从纽卡定治疗中获益的患者；以及如何在资源有限的情况下设计出最合适的临床试验方案等等。由于没有太多经验可以借鉴，泽生科技只能逢山开路，遇水架桥，边摸索边前进。谈及泽生科技是如何解决这些挑战时，周明东博士表示：“纽卡定临床试验的开展离不开合作的力量。除了中美两地的临床研究中心，我们还借助了国际上在临床研究操作、试验影像分析、数据统计、注册申报等各方面专业机构的力量。例如，在纽卡定中国临床试验的开展中，药明康德旗下子公司康德弘翼在临床试验方案设计、研究启动和实施、数据管理和统计分析等环节给我们提供了非常专业、高效的解决方案。此外，也非常感谢泽生科技全体员工、政府和监管机构、投资方、临床医生、临床试验机构、患者及其家属等在纽卡定的研究和注册申报过程中给予的支持和帮助。”截至目前，纽卡定已在中美两地完成了多个评估纽卡定安全性、有效性的临床试验。已完成的临床研究显示：纽卡定能够改善慢性收缩性心衰患者心功能，改善长期预后，对心衰患者的死亡风险存在降低趋势，并能大幅降低以NT-proBNP精准确定的特定亚群患者的死亡率。对三个独立生存获益临床试验的事后亚组分析显示，对目标患者年全因死亡率降低趋势一致、可重复，相对降低幅度均达63.9%-86.1%，合并分析显示相对降低73.7%，统计具有显著性差异（P=0.0006）。2022年11月，泽生科技与中国国家药监局药品审评中心（CDE）达成共识，将补充开展一项代号为ZS-01-308B的3期注册临床试验，该研究将以“大幅改善收缩和舒张末期左心室容积的应答率”（逆转心室重构的应答率）为主要终点指标。“该3期临床试验正在进行中，计划招募约200例患者，将有超过80家临床中心参与试验，预计将很快完成。由于该试验的设计是基于此前已完成的一项较大规模心功能研究（ZS-01-308试验），308B试验将主要疗效指标改为已在此前试验中体现出显著药效的逆转心室重构应答率指标，做重复验证，因此我们对3期临床试验的结果充满信心。根据与CDE的沟通，该3期临床试验达到终点后，我们将可以提交纽卡定的附条件上市申请。”周明东博士介绍道。作为一款面向全球病患的新药，纽卡定的海外临床开发工作也在进行中。美国FDA已于2019年8月授予纽卡定治疗心衰适应症的快速通道资格。2021年初，纽卡定的国际多中心3期临床试验方案也获得了FDA的许可。用周明东博士的话说，开发潜在“first-in-class”新药，出海造福全球病患是必然之路。▲重组人纽兰格林（纽卡定）的结构（图片来源：泽生科技官网）潜在“first-in-class”新药：挑战和未来过去20多年里，中国的创新药领域取得了快速发展，基础研究、人才建设、医药政策、投融资环境等都在不断完善，一系列药物的到来也让很多患者摆脱了无药可用的局面。谈及中国创新药环境的现状，周明东博士认为：“经过过去20多年的快速发展后，当前中国创新药已进入一个需要调整的转折期。这个转折的过程必定是缓慢的，不会一蹴而就，它可能需要10年，甚至更长的时间。”在周明东博士看来，当前中国的创新药生态圈建设还不是很完善，整个领域如果想产生质的飞跃，再上一个台阶，行业仍需从多个方面努力：“首先，要继续重视并加大在基础科学领域的投入，鼓励和引导科学家进行更多具有临床转化价值的原创研究，为潜在‘first-in-class’新药的开发奠定基础；其次，追求创新应成为行业的常态，如果大家都在做同类的创新度较低的产品，不仅患者的未满足需求无法得到解决，行业也很难向前发展；此外，资本的分工也要更加科学化、合理化，创新药的研发周期很长，因此企业在不同的发展阶段都需要有相应类型的资本来支持，让资本来陪伴企业共同成长。”从2000年至今，周明东博士已在创新药研发路上潜心研究了23年。对于中国生物医药的未来，他认为关键要有开发潜在“first-in-class”新药的能力。“从国际生物医药发展的历史、事实来看，靶点、机制新颖的潜在‘first-in-class’新药是推动医药产业进步的主要动力。中国也不可避免会走到这个阶段。”他说。谈及泽生科技的未来发展规划，他指出：“泽生科技的研发管线将始终以潜在‘first-in-class’新药为主，目前公司的核心产品纽卡定不仅在收缩性心衰适应症已临近商业化阶段，而且在舒张性心衰、急性心肌梗死等疾病领域也取得了重要进展。此外，我们的研究领域已从心衰进一步拓展到与器官衰退、衰竭相关的多种疾病，例如阿尔茨海默病等。未来，我们希望能将更多的原创新药带给全球患者。”本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。