Sports activity represents part of day living people, a knee pain originated by high demand joint activity could represent a limitation to continue sports. The aim of this clinical trial is demonstrate the effects of hyaluronic acid in sportsmen with knee pain.

开始日期2022-07-01

申办/合作机构

Hospital Regional Tlalnepantla

NCT04762758 / Active, not recruiting临床3期IIT

A Multi-center, Randomized, Double-blind, Placebo Controlled Phase III Study to Assess the Efficacy, Safety, and Tolerability of PXT3003 in Charcot-Marie-Tooth Type 1A (CMT1A)

The study will consist of 2 periods: Double-blind Treatment and Open-Label Extension(OLE) Period.
-Double-blind Treatment Period - This will be randomized, double-blind, placebo-controlled part of the study which will be conducted in parallel groups, ie,1 group receiving the active treatment (PXT3003) and the other group receiving placebo.
Primary endpoint of the study will be assessed at Month 15.
-Open-label Extension (OLE) Period - All subjects completing Double-blind Treatment Period will be given an opportunity to enter the OLE Period of the study and receive the active treatment (PXT3003). The duration of the OLE Period will be based on Sponsor discretion, ie, Sponsor intends to keep the study open until the study drug PXT3003 is commercially available.
During this period, the long-term safety and efficacy of PXT3003 will be assessed as an exploratory objective.
Double-blind Treatment Period Objectives:
Primary:
To evaluate the efficacy of treatment with PXT3003 (a fixed-dose combination of [RS]-baclofen, naltrexone hydrochloride [HCl], and D-sorbitol) compared to placebo in subjects with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A (CMT1A).
Secondary:
To evaluate the safety and tolerability of PXT3003 treatment in subjects with CMT1A.
Exploratory:
To characterize the relationship between plasma biomarkers and response to PXT3003 treatment.
OLE Period Objective:
Exploratory:
To evaluate the long-term safety and efficacy of PXT3003.

开始日期2021-03-30

申办/合作机构

Worldwide Clinical Trials LLC

100 项与山梨醇相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与山梨醇相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与山梨醇相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

2,904

项与山梨醇相关的文献（医药）

2024-05-01·Food chemistry

The influence of γ-PGA on the quality of cooked frozen crayfish during temperature fluctuations

Article

作者: Abdelnaby, Taher ; Xue, Changhu ; Li, Zhaojie

The purpose of this study was to compare the influences of gamma-poly glutamic acid (γ-PGA) (1, 2, 3, and 4 %) to see which could outperform conventional cryoprotectant mixture (4 % sorbitol + 4 % sucrose) on cooked crayfish properties, such as physicochemical, textural qualities, oxidation reaction, water distributions, and microstructure integrity, during different freeze-thaw cycles. Crayfish quality characteristics improved significantly as γ-PGA concentration increased compared to control samples.Adding γ-PGA 4 % reduced the carbonyl content from 4.20 to 3.00 nmol/ mg protein during fluctuation-1 (F1), and from 4.15 to 2.80 nmol/ mg protein during fluctuation-2 (F2) compared to control samples. Furthermore, it increased the total sulfhydryl content from 4.15 and 4.76 to 6.19 and 6.47 mol/10⁵ g protein during F1 and F2 and after five freeze-thaw cycles (FTC). This suggests that this concentration was more effective at controlling protein changes than other concentrations. γ-PGA generally enhanced the water-holding capacity by preventing protein denaturation and limiting ice crystal recrystallization. As a result, microstructure stability was evident, texture degradation was avoided, and the crayfish's color was preserved.

2024-05-01·Journal of food science and technology

Development of a thin layer chromatography-based method to detect sorbitol presence in milk and its applicability in formalin preserved milk samples

Article

作者: Sharma, Vivek ; Kumar, Ranjith N. ; Mounika, Palleboina ; Rao, Priyanka Singh ; Singh, Richa ; Arora, Sumit

Sorbitol has been the new and emerging adulterant in dairy industry. The main aim of the study was to develop a method to detect sorbitol in milk, which is not affected by other sugars, polyols and formalin. Hence, a thin layer chromatographic (TLC) method was standardized to detect the sorbitol in milk. In the study 90 s duration for the impregnation of Silica gel 60F TLC plates with Cu- ions was found suitable to resolve sorbitol as a distinct spot. The standardized conditions were (1) developing solvent system consisting of n-propanol: ethyl acetate: water (7:1:2), (2) 0.5% of potassium permanganate in 0.1 M NaOH as color developing reagent. (3) Drying temperature (65°C/ 10 min.) after spraying the color developing reagent. The limit of detection was 0.2% of added sorbitol in milk. The standardized method could also detect the sorbitol in the presence of sucrose, glucose and polyols like mannitol and maltitol. In both cow and buffalo milk samples the standardized methodology performed well in detection of sorbitol. The method also performed well in sorbitol spiked formalin preserved milk samples. This method can be an alternative to the other methods involving costly equipment in detecting adulteration of milk with sorbitol.

2024-04-01·Food chemistry

Plasticizer concentration effect on films and coatings based on poly(vinyl alcohol) and cationic starch blends

Article

作者: Pellá, Michelly Cristina Galdioli ; Petry, Jaiane Maiara ; Silva, Otavio Augusto ; Caetano, Josiane ; Dragunski, Douglas Cardoso

Films based on poly(vinyl alcohol) (PVA) and cationic starch (CS) were combined with different percentages of sorbitol (S; 15.0, 22.5, and 30.0% w v^-1) to assess the effect of plasticizer on the films. Spectroscopic analyses confirmed the interaction between them. However, micrographs indicated the formation of sorbitol crystals on the surface of the films, especially at higher sorbitol concentrations. The blends presented low water vapor transmission rate values, reaching (7.703 ± 0.000) g h^-1 m^-2 (PVA₇₅CS₂₅S₁₅), and low solubility values for the films containing higher CS amounts. The lack of statistical differences in most parameters suggests that no significant gain comes from increasing the amount of sorbitol at percentages higher than 15%. As a coating, the blend PVA₇₅CS₂₅S₁₅ successfully decreased the loss of moisture content in acerolas by 1.15 times (compared to the control), confirming the suitability of this matrix as a fruit coating.

项与山梨醇相关的新闻（医药）

2024-06-05

·CPHI制药在线

全面解析腓骨肌萎缩症（CMT）：诊治与前沿进展

关注并星标CPHI制药在线一、腓骨肌萎缩症简介腓骨肌萎缩症（Charcot- Marie- Tooth diseases，CMT）是一种常见的遗传性周围神经疾病。在1886年由法国Charcot、Marie和英国Tooth三名医生报道，因此用三位医生名字首字母命名CMT。“CMT”和“渐冻症”不能混为一谈，是有本质区别的，CMT是遗传性运动感觉神经病，主要侵犯周围神经。而“渐冻症”是一个通俗的叫法，这个疾病的专业名字叫运动神经元病，有多个类型，最常见的类型是肌萎缩侧索硬化症（渐冻症），跟老年痴呆、帕金森病一样，属于中枢神经系统退行性疾病。腓骨肌萎缩症临床特点包括对称性远端为主的肌无力伴萎缩、感觉减退以及弓形足、脊柱侧凸等骨骼畸形。临床上根据神经电生理、病理学和遗传学特点可分为多种亚型，基因检测手段有助于明确其致病基因。康复治疗、外科矫形手术治疗和改善症状的药物治疗有助于缓解疾病症状，减轻骨骼畸形。部分针对病因和发病机制的特异性治疗药物已进入临床试验阶段，其疗效和安全性有待进一步明确。 CMT的患病率约为40/100000，是2018 年国家卫生健康委员会发布121种《第一批罕见病目录》中的其中一种疾病，但却是遗传性周围神经病中最常见的一种。临床特点包括：儿童或青少年起病，慢性进行性的对称性肌无力及肌萎缩、远端型感觉障碍、腱反射减弱或消失、弓形足等骨骼畸形。CMT具有显著的遗传异质性和临床异质性，相同的基因突变可导致不同的临床表型，目前已有大约100个不同的CMT致病基因相继被克隆并报道。 CMT的发病过程表现各异，其中多数患者在出生时无明显异常，但随着生长发育，逐渐出现足踝部力量减弱或步态改变等轻微症状。当家长发现并带患儿前往当地医院就诊时，有很大一部分情况下医生难以立即确定病因。随着时间的推移和疾病的逐步进展，患者的足踝畸形会进一步加剧，表现为踮脚、内翻、乏力以及下蹲困难等不同程度的身体在病情严重的情况下，患者可能需要依赖拐杖行走甚至乘坐轮椅。 CMT的发作时间点存在较大的差异，统计显示，约有50%的患者在10岁前即表现出相关症状，而70%的患者则在20岁前发病。其余患者则可能在20至30岁，甚至更晚的年龄段才出现病征。因此，在发病早期的患者群体中，主要为青少年患者。二、遗传方式及临床分型根据神经电生理和神经病理学的特征，临床上将CMT细分为以下三种类型：（1）脱髓鞘型 CMT：其显著特点在于神经传导速度（NCV）明显减缓，通常上肢运动的NCV低于38 m/s。进一步通过神经活组织检查（活检）结果显示出显著的周围神经髓鞘异常，由此特征区分此类型CMT。（2）轴索型 CMT：其特点在于周围神经NCV略有减缓或基本接近正常值，上肢运动的NCV一般超过38 m/s。神经活检的病理结果则提示存在慢性轴索变性及再生现象，这是该类型CMT的主要诊断依据。（3）中间型 CMT：该类型介于前两者之间，上肢运动的NCV介于25~45m/s之间。此外，CMT的遗传方式多样，以常染色体显性遗传为主，但也可能表现为常染色体隐性遗传或X连锁显性或隐性遗传。结合这些遗传方式、临床表现、电生理和病理特点，我们可以进一步将CMT细分为多种亚型，以便更精确地诊断和治疗。三、临床表现该病显著特点是对称性、缓慢进行性的四肢周围神经脱髓鞘和轴索变性 , 造成肢体远端肌肉的萎缩和无力，进而出现肢体变形。典型表现有: （1）高弓足：CMT第一个特征就是足弓很高，逐渐发展为弓形足。（2）跨阈步态：一般早期是无意中发现脚踝力量减退，随着病情的发展，双小腿缓慢进行性萎缩及无力，呈“仙鹤腿”或“倒酒瓶”样改变。同时伴有行走及平衡障碍，为避免摔倒，患者会将膝部异常高抬而表现出“跨阈步态”。部分患者的大腿肌肉也会出现无力。（3）腕部、手部肌肉萎缩：出现手部肌萎缩，难以完成一些精细运动，如书写、从地面拾起细小物品等。后期可以出现抓握困难，部分患者累计上臂。（4）感觉障碍：不是腓骨肌萎缩症的突出表现，患者可以有末梢型感觉减退和麻木，呈现手套袜套样感觉障碍，部分患者可以合并疼痛。（5）其他：有些患者可以出现听力减退，视神经萎缩和脊柱侧弯等骨骼发育异常。四、检查 1、神经电生理检查神经电生理检测，特别是NCV检测，对于明确周围神经脱髓鞘或轴索损害具有显著意义，对于CMT的分型也当检测到NCV的匀一性减慢，即上肢正中神经或尺神经的运动传导速度低于38 m/s时，这提示我们可能面临脱髓鞘型的CMT，例如CMT1和CMT4。然而，当NCV仅出现轻度的减慢或保持正常状态（即上肢正中神经或尺神经的运动传导速度超过38 m/s），同时伴随复合肌肉动作电位或感觉动作电位波幅的降低，这是CMT2的经典表现。在某些中间型情况下，即上肢运动的NCV介于25~45 m/s之间，特别是针对男性患者，我们还应警惕可能存在CMTX的风险。此外，不论患者性别如何，显性遗传的中间型CMT同样是一个可能的诊断方向，尽管这种情况相比CMTX更为少见。在肌电图检查方面，常见的特征是运动单位电位的时程较长、波幅较高，同时募集相减少，而纤颤电位相对罕见，这些表现都提示了慢性失神经支配和神经再生的现象。此外，NCV检查还是区分CMT与其他获得性多发性周围神经病的重要手段。在CMT1中，NCV的减慢通常十分显著且基本对称，运动神经很少出现传导阻滞或动作电位波形离散。相比之下，获得性脱髓鞘性周围神经病如CIDP的NCV减慢并不那么显著，并常呈不对称性，伴有运动神经传导阻滞或动作电位波形离散的特点。然而，值得注意的是，CMTX1型患者可能会有不对称性的NCV减慢，甚至伴有波形离散或传导阻滞的情况。更为罕见的是，由MPZ基因突变导致的CMT1B也可能出现传导阻滞。电生理检测不仅有助于鉴别CMT，还能帮助我们区分其他神经肌肉疾病如远端型肌病/肌营养不良、dHMN等 2、基因检测基因检测在确诊CMT的过程中扮演着至关重要的角色。随着二代测序技术的广泛应用，包括疾病特异性基因检测、全外显子测序、全基因组测序以及高通量转录组测序等，我们已经能够发现越来越多的CMT致病基因及其突变位点。其中，PMP22、MPZ、GJB1、MFN2和GDAP1等基因被认为是CMT的主要致病基因。在针对常染色体显性遗传的CMT1和散发CMT1患者的诊断中，我们通常会首先采用多重连接探针扩增技术（MLPA）来检测PMP22基因的大片段重复突变。如果检测结果为阴性，并且在家系内没有出现男性传男性的情况，那么我们会考虑CMTX的可能性，并进一步对GJB1基因进行突变分析。如果排除了CMTX1的可能性，我们还将对PMP22和MPZ基因进行点突变检测。对于疑似CMT2的患者，我们会首先进行MFN2和MPZ基因的突变检测。对于家系内无男传男现象的病例，尤其是女性CMT2患者，我们同样会考虑CMTX的可能性，并对GJB1基因进行突变分析。对于中间型NCV的患者，我们会优先进行GJB1、MPZ、NFL、GDAP1等基因的突变分析。而对于常染色体隐性遗传的CMT患者，无论是脱髓鞘型（CMT4）还是轴索型CMT2，我们都将首先进行GDAP1基因检测。如果在一个疑似CMT的家系中，基因检测结果为阴性，那么我们可能需要考虑是否可能存在其他类型的遗传性周围神经病，例如dHMN、遗传性感觉自主神经病等。在这种情况下，我们可以进一步进行相关基因检测。同时，也不能排除存在未报道的新CMT致病基因的可能性。为此，我们可以采用全外显子测序或全基因组测序的方法来寻找可能的新的致病基因突变，并进行功能验证。 3、神经活检病理基因检测技术的日益普及，使得神经活检病理检查在多数CMT（遗传性运动感觉神经病）病例的诊断中变得不再必须。不过，对于那些诊断颇具挑战的散发型病例，或者基因检测结果为阴性的家族性病例来说，周围神经活检的病理检查结果仍能给予关键的诊断线索。通过光镜观察，我们可以看到周围神经在经过甲苯胺蓝染色后展现出有髓纤维的多样化大小。而在电镜的放大下，薄鞘纤维和裸轴索纤维的形态清晰可见。当施万细胞增生形成特殊的“洋葱头”状结构时，这往往暗示着CMT1类型的CMT。另一方面，有髓与无髓纤维的减少以及再生簇的形成，则倾向于表明CMT2类型的病情。在CMTX的病理表现上，我们可以看到轴索的丢失以及部分脱髓鞘的改变并存，但“洋葱头”结构相对较少值得注意的是，某些独特的髓鞘病理改变与特定的基因变异相关联。举例来说，MPZ基因变异的患者中，常常可以看到髓鞘的松解与肿胀；而在MTMR2基因或FGD4基因突变所导致的CMT4患者中，可以观察到大量髓鞘向外折叠的病理特征；至于NEFL基因突变的病例，则常呈现巨轴索的现象。这些病理改变不仅有助于我们更准确地诊断病情，也为后续的治疗提供了宝贵的参考依据。五、治疗目前尚无有效逆转CMT病程的治疗方法，支持性治疗包括康复治疗、外科矫形手术治疗和缓解症状为主的药物治疗等，同时需要多学科团队相互协作。已有研究针对不同CMT亚型的发病机制和治疗靶点研发了相应的特异性治疗药物，但绝大多数处于药物临床试验阶段，尚未进入临床治疗。 1、康复治疗多种康复治疗手段已被用于CMT的治疗。有研究结果表明，轻到中等强度的运动训练能有助于CMT患者改善下肢肌力及行走能力。适当的有氧训练能够改善患者的体能，提高有氧运动功能。下肢的被动拉伸训练有助于预防和改善跟腱挛缩。适当穿戴辅助器具如矫形器能够改善患者的姿势和平衡功能。个体化的踝?足矫形器有助于改善足下垂，辅助患者行走并缓解足弓疼痛。 2、外科矫形手术治疗多数患者在儿童和青少年时期足部的内翻畸形是柔软可恢复的，此时应首先选择非手术治疗。随着病情的发展，足内翻逐步进展加重为固定畸形，无法穿戴矫形器具，此时需要采取外科手术治疗。手术治疗的原则是纠正足部畸形，重建和平衡足踝肌力。手术方案包括肌力平衡手术（各种类型的肌腱转移术）、软组织松解与矫形（足底筋膜切开术）、跟骨截骨矫形、腓肠肌复合体处理、踇趾矫形或其他足趾矫形手术。 3、缓解症状的药物治疗 CMT患者饱受疼痛之苦，该症状在23%至85%的病患群体中都有所体现。这种疼痛常与骨骼形变、长时间姿势不当或是肌肉疲劳紧密相连。为了缓解这一症状，除了常规的物理康复、佩戴矫形器械和进行外科矫形手术外，非甾体类抗炎药如对乙酰氨基酚也是有效的治疗手段。对于神经性疼痛尤为明显的患者来说，药物选择需更为细致。首选的是那些针对神经病理性疼痛的特效药，如三环类抗抑郁药、选择性五羟色胺再摄取抑制剂以及抗惊厥药（普瑞巴林、加巴喷丁、卡马西平等）等。同时，应尽量避免使用阿片类药物，以免给患者带来更多负担。此外，CMT患者还普遍感到易疲劳，这可能与肌力减退及心肺功能下降有关，部分患者还可能与阻塞性睡眠呼吸暂停有关。根据研究，莫达非尼在一定程度上能够改善这一情况，但使用该药物时需注意可能产生的不良反应。最后，需特别强调，患者应避免使用可能加重周围神经损伤的药物，包括但不限于长春新碱、铂类、紫杉醇衍生物、硼替佐米、呋喃妥因、氨苯砜、来氟米特、甲硝唑、司他夫定、他克莫司等。这些药物的潜在风险不容忽视，患者应遵循医生的建议，合理选用药物。 4、特异性药物治疗对于CMT发病机制的相关靶点，当前的研究重点主要侧重于PMP22基因突变所引发的CMT1A。CMT1X是一种表现为进行性肌肉萎缩、四肢无力和感觉丧失特征的遗传性神经病变。它主要由连接蛋白32（Cx32）的突变造成，这种蛋白是形成髓鞘间隙连接通道的重要成分，对神经功能和完整性具有关键作用。 1）维生素C 在体外细胞实验中，维生素C被发现有助于促进髓鞘形成。在动物实验层面上，高剂量的维生素C被证实能够改善CMT1A模型鼠的运动表现。然而，在临床实践中，尽管尝试了不同剂量的维生素C（1~4 g/d）治疗，但并未能显著改善CMT1A患者的临床症状。因此，维生素C在CMT1A治疗中的实际效果仍需通过更多的临床实验来进一步探索。 2)黄体酮及其衍生物动物实验结果还显示，黄体酮及其衍生物可能会加剧CMT1A大鼠的神经功能缺损和神经病理损害。但值得注意的是，奥司那酮，一种黄体酮拮抗剂，已被证实在降低CMT1A大鼠的神经周围PMP22蛋白表达及改善疾病表型方面具有积极效果。遗憾的是，由于奥司那酮的毒副作用较大，使其在临床治疗中的应用受到严重限制。不过，ulapristal，作为奥司那酮的生物等效剂，展现出了较好的安全性，这可能为未来的CMT1A治疗提供了一种新的选择。 3)神经营养因子3（neurotrophin-3，NT3）在法国开展的 ulapristal治疗CMT1A 的Ⅱ期临床研究正在进行中。神经营养因子3（neurotrophin-3，NT3）能够促进轴突生长，在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，8例 CMT1A患者接受了6个月的皮内NT3注射治疗， NT3似乎能够改善患者的感觉神经受累程度，增加腓肠神经小直径有髓纤维的数量。 4)PXT3003 PXT3003作为复方药剂，主要包含小剂量巴氯芬、山梨醇及纳曲酮等成分。根据临床前期研究，此药能有效减少PMP22转基因大鼠体内PMP22蛋白表达，并优化髓鞘的生成过程。此前，PXT3003已在法国进行了多中心Ⅱ期临床实验，并完成了欧美多中心Ⅲ期临床研究。这些研究结果显示，相较于安慰剂组，高剂量组的CMT1A患者在若干关键指标上均取得了显著的进步，同时该药物的安全性也得到了验证。不过，在Ⅲ期临床研究中，高剂量组制剂出现了析晶问题，这导致约一半的患者被迫提前退出试验。因此，美国食品药品监督管理局要求在欧洲和美国再次进行一项Ⅲ期临床试验，以进一步验证PXT3003的治疗效果。与此同时，国内也正积极开展关于PXT3003治疗CMT1A的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ 为了进一步研发出既安全又高效的治疗方案，本研究正致力于设计一种新型适配体偶联纳米颗粒，这种纳米颗粒能够表达Cx32基因，并特异性地作用于CMT1X小鼠模型的雪旺细胞。我们相信，通过这种方法，可以实现更加精准的生物分布，并可能为CMT1X等由雪旺细胞基因缺陷导致的脱髓鞘神经性疾病提供更安全、更具可操作性的基因治疗手段。 5)新型适配体偶联纳米颗粒 2023年9月12日，肌萎缩症协会(MDA)和Charcot- Marie - Tooth协会(CMTA)宣布了一项总额为299,992美元的合作研究资助，用于测试使用纳米颗粒向雪旺细胞传递基因以治疗CMT1X。这项为期三年的研究名为“基于纳米颗粒的施旺细胞基因递送治疗CMT病”，将由塞浦路斯神经病学与遗传学研究所的Alexia Kagiava医学博士领导。这项研究的积极结果将为周围神经系统基因传递提供一种新的策略，预计比腺相关病毒(AAV)基因传递策略更有针对性，更安全，可用于临床转化。新的雪旺细胞靶向纳米颗粒递送也有望应用于其他形式的Charcot- Marie - Tooth(CMT)和其他由雪旺细胞基因缺陷引起的脱髓鞘神经病变。为了开发一种更安全、更有针对性的方法，本研究旨在设计一种携带表达Cx32基因的新型适配体偶联纳米颗粒，使基因能够特异性地进入CMT1X小鼠模型中的雪旺细胞。这种靶向纳米颗粒方法有望实现更有针对性的生物分布，并为CMT1X以及其他由雪旺细胞基因缺陷引起的脱髓鞘神经性疾病提供更安全、更可转化的基因治疗 6)CKD-510 韩国经济日报2023年11月6日消息，韩国制药公司钟根堂（CKD制药集团）的股价在周一飙升逾25%，原因是该公司与诺华医药(Novartis)签署了一项价值13亿美元用于治疗腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease,CMT)的外包许可协议，这是该公司有史以来最大的一笔交易。该公司周一宣布，它与诺华签署了13亿美元的授权协议以授予这一瑞士跨国制药公司开发并商业化其所研发的新药CKD-510的权利，CKD-510是专门为罕见病CMT研究的药物，根据协议，诺华将向钟根堂支付8000万美元的预付款，并根据后期药物的开发、获批情况再支付12亿美元，另外还有单独的销售版税收益。这是这家韩国制药公司成立80多年以来最大的对外授权交易，也是整个韩国制药行业今年最大的交易。 CKD-510是由钟根堂制药开发的一种作用于组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）的小分子抑制剂，可用于调节各类炎症疾病。韩国制药商钟根堂在临床前试验中证明了CKD-510在治疗心血管疾病和其他hdac6相关疾病方面的疗效，并在法国的1期临床试验中证明了其安全性和耐受性. 众所周知，CMT会损害周围神经，由于手脚肌肉萎缩、运动和感觉功能的丧失，病人难以行走并丧失活动能力。虽然目前还没有完全授权的治疗该遗传性疾病的方法，但美国食品和药物管理局（FDA）在2020年3月认定了CKD-510治疗CMT的孤儿药资格。六、小结 CMT 是最常见的周围神经遗传性疾病，具有显著的临床表型和遗传表型异质性。随着二代测序等基因检测技术的发展和普及，越来越多的 CMT致病基因和新发突变位点被发现和克隆，极大地丰富了 CMT的基因谱。康复训练治疗和外科矫形手术治疗仍是 CMT的主要治疗手段，针对发病机制中重要靶点的多种特异性治疗药物的研究处于临床试验阶段或临床前研究阶段，有望将来为CMT的治疗带来新的突破参考文献 1.腓骨肌萎缩症的诊治，姚晓黎, 何若洁. 中华神经科杂志, 2024,57 (03)290-297.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20230915-00165 2.Https://www.kedglobal.com/bio-pharma/newsView/ked202311060009 【企业推荐】【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床研究基因疗法

2024-05-28

·药渡

仿制药开发新策略：制剂逆向工程或成“秘密武器”

01左中括号药物制剂逆向工程的定义左中括号药物制剂逆向工程是一种针对原研制剂的逆向分析研究，通过分析原研制剂的处方组成（包括辅料种类、规格型号、含量等）、原料药晶型和/或粒度、外观和重量、包衣材料、制备工艺、稳定性、包装材料等，推测出原辅料的含量及制备工艺等关键性指标，为制备出质量、疗效与原研制剂一致的药物提供关键技术支持。逆向工程属于仿制药处方前研究，做好逆向工程能够有效降低仿制药开发的难度、缩短开发的周期、提高人体生物等效性试验的成功率，也能促进仿制药的优化开发。02左中括号药物制剂逆向工程工作内容左中括号开展药物制剂逆向工程工作内容一般包括信息调研及逆向解析两个方面。1信息调研通过查询相关的数据库、原研专利、药监局官网（FDA\EMA\PMDA）公开的审评报告和说明书等，获取原研制剂的相关信息，包括处方成分、原料药晶型、规格、生产工艺、包衣材料、包装材料、储存条件等，处方成分包括原料药和辅料，对于辅料，还需查询相关辅料的牌号、定量检测方法等。通常可在EMA公开的产品特征概要及英国药品说明书查询官网（EMC）上获得乳糖的用量信息，而俄罗斯卫生部、阿根廷国家药品监督管理局等官网会公开处方中所有或部分组分的用量，如他达拉非片、磷酸奥司他韦干混悬剂处方。2逆向解析逆向解析重点研究内容为：a、原料药含量及杂质情况，对于固体制剂，还需关注原料药晶型、粒度等。①对于原料药的含量及杂质情况，可通过制剂含量、有关物质的方法等进行研究确认。②对于原料药晶型，除查询相关原研晶型专利确认外，还可通过X射线粉末衍射、红外光谱法、拉曼光谱法、差示扫描量热法、热重分析法、显微镜法等分析手段确认，具体采用哪种方法，可结合制剂中原料药、辅料情况进行选择。例如：Ⅰ、若制剂中所用辅料无明显的晶型衍射（即不含乳糖等晶体辅料），而原料药有晶型且占比较高，可采用X射线粉末衍射，通过对比原料药、原研制剂及自制制剂的XRD图谱，确定晶型是否一致。Ⅱ、若制剂中原料药为无定形时，X射线衍射表征无法确定，可采用拉曼光谱技术很好的鉴定原料药晶型，因通常情况下，不同固态的原料药拉曼光谱具有一定的差异。Ⅲ、若制剂中原料药含量较低和/或有晶体辅料干扰时，仍可选择拉曼光谱技术，因一般辅料拉曼信号很弱，可较好的排除辅料对原料药晶型鉴定的干扰，且通过采集原研制剂的单点拉曼光谱，单次采集样品信号面积小，还可有效避开辅料影响，采集到较强的原料药信号。③对于原料药的粒度或粒径分布，可以采用显微镜技术。b、辅料组成及其含量。药用辅料是制剂生产中不可或缺的组成部分，药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、调节释放等重要功能，是可能会影响到制剂的质量、安全性和有效性的重要成分。因此，准确解析原研制剂中辅料的种类、型号及含量可能直接关系到仿制药质量的优劣。常用的辅料含量检测方法有元素分析法、色谱法、质谱法、重量法等。元素分析法主要用ICP-MS和ICP-OES测定有特征元素的辅料，如硬脂酸镁、碳酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、二水磷酸氢钙、二氧化硅、硼酸、二氧化钛等。色谱法主要包括HPLC、GC、IC法，如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等可以通过HPLC-ELSD/CAD法测定，离子型化合物辅料如氯化钠、枸橼酸钠、硫酸钠、氯化铵、亚硝酸钠、碳酸氢钠等可以通过IC法测定，高分子量辅料如聚维酮K30可以用分子排阻色谱法测定，低沸点辅料如乙醇、二氯甲烷、苯甲醇、丙二醇、乙二胺等可采用GC法，而具有较好紫外吸收的防腐剂如羟苯甲酯或抗氧剂如二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚等可以采用HPLC-UV法很好测定。质谱法包括GCMS、LCMS法，如硬脂酸、软脂酸、单亚油酸甘油酯等可以通过GCMS测定（含量高也可使用GC法），月桂酸、十二烷基硫酸钠可以通过LCMS测定。重量法主要针对样品中原辅料的溶解性差异，用适当的溶剂去除或保留相应的组分，通过重量差异得到部分辅料的含量，如淀粉、微晶纤维素、聚丙烯酸树脂等。而口服固体制剂中常用的淀粉类辅料（如淀粉、玉米淀粉、预胶化淀粉等）还可以通过有机溶剂提取去除干扰成分后，采用碘溶液显色，在可见波长575nm处测定吸光度得到含量值。03左中括号结语左中括号工欲善其事，必先利其器。仿制药研发过程中先做好充分的准备，通过逆向工程充分了解原研制剂相关信息，获得与参比制剂较为接近的处方，才能更高效率、高成功率，低成本完成仿制药开发。附件：常见药用高分子辅料溶解性及其作用汇总：辅料名称溶解性作用淀粉在沸水中溶解，在水或乙醇中不溶稀释剂、粘合剂、崩解剂预胶化淀粉水中分散，溶胀填充剂、崩解剂和黏合剂羧甲基淀粉钠（CMS-Na）水中分散，溶胀崩解剂微晶纤维素（MCC）不溶于水、稀酸、有机溶剂和油类；填充剂、崩解剂、干燥粘合剂，吸收剂醋酸纤维素（CA）在水或乙醇中几乎不溶释放阻滞剂和包衣材料醋酸纤维素酞酸酯（CAP）不溶于水、乙醇、烃类，不溶于酸性溶液，但是在pH6.0以上可以溶解肠溶包衣羧甲纤维素钠（CMCNa）在水中溶胀成胶状溶液，在乙醇、乙醚或三氯甲烷中不溶崩解剂、黏合剂、填充剂、助悬剂、增稠剂交联羧甲纤维素钠（CC-Na）在水中溶胀并形成混悬液，在无水乙醇、乙醚、丙酮或甲苯中不溶崩解剂和填充剂乙基纤维素（EC）在二氯甲烷中溶解，在乙酸乙酯中略溶，在水、丙三醇或丙二醇中不溶包衣材料和释放阻滞剂羟丙纤维素（HPC）在水、乙醇或丙二醇中溶胀成胶体溶液；在热水中几乎不溶崩解剂、填充剂羟丙甲纤维素（HPMC）在无水乙醇、乙醚或丙酮中几乎不溶；在冷水中溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液释放阻滞剂、包衣材料羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯在甲醇-丙酮（1∶1）或甲醇-二氯甲烷（1∶1）中溶解，在丙酮或甲苯中极微溶解，在水或无水乙醇中几乎不溶肠溶包衣材料醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）在甲醇或丙酮中溶解，在乙醇或水中不溶；冷水中溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液肠溶包衣材料明胶（gelatin）在热水或甘油与水的热混合液中溶解，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶；在醋酸中溶解制备胶囊以及包衣隔离层丙烯酸树脂易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和氯仿等极性有机溶剂，在水中的溶解度与侧链基团结构和溶液pH值有关。片剂微丸的薄膜包衣材料卡波姆在水中不溶解，可溶胀。当在水中加入碱时可溶解，低浓度时形成溶液，高浓度时形成半透明凝胶软膏基质和释放阻滞剂聚乙烯醇（PVA）在热水中溶解，在乙醇或丙酮中几乎不溶成膜材料、助悬剂、辅助增溶剂、乳化剂、增稠剂聚维酮K30在水、甲醇或乙醇中易溶，在丙酮中极微溶解，在乙醚中不溶黏合剂和助溶剂聚乙二醇（PEG）易溶于水和多数极性有机溶剂，随着分子质量的升高，在极性溶液中的溶解度降低，在脂肪烃、苯以及矿物油等非极性溶剂中不溶液体制剂助悬剂、增稠、增溶，栓剂、软膏剂的基质，固体分散体的载体，片剂的固态粘合剂、润滑剂泊洛沙姆在水或乙醇中易溶，在无水乙醇或乙酸乙酯中溶解，在乙醚或石油醚中几乎不溶增溶剂和乳化剂参考文献：1．田芳, 王霆, 冯敏等.拉曼技术在药物逆向工程中的应用[J]. 药学进展, 2016,40 (12):897-905.2．于风平，贺敦伟，闫敏，王晓环，王洪晶. 口服固体制剂中淀粉类辅料含量的“逆向工程”分析. 中国药事，2018,32(3):348-353.3．2020版中国药典四部药用辅料4．化学仿制药晶型研究技术指导原则5．申际丽、龚青、孙春萌、张新房. 逆向工程法在仿制药开发中的应用及关注点汇毓安莱博分析团队积累了大量逆向工程研究经验，部分清单如下：序号名称研究内容1阿莫西林胶囊硬脂酸镁2盐酸氨溴索片乳糖、淀粉、硬脂酸镁3别嘌醇缓释胶囊聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁4布洛芬缓释胶囊硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮5依折麦布片乳糖、硬脂酸镁、聚维酮、十二烷基硫酸钠6阿加曲班注射液丙二醇7酮康唑发用洗剂聚丙烯酸、十二烷基聚氧乙烯醚硫酸钠、椰油酰基肌氨酸钠、椰子油基单乙醇酰胺、二硬脂酸乙二醇酯、丁羟基甲苯、依地酸四钠8丙酸氟替卡松鼻喷雾剂苯扎氯胺，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠、葡萄糖，吐温80，苯乙烯醇9地氯雷他定口服液丙二醇、山梨醇、三氯蔗糖、EDTA-2Na、枸橼酸钠关于江苏安莱博江苏安莱博医药是一家综合性的药物研发技术服务CRO企业，业务开展始于2019年，专注药物和药包材分析技术为基础，以药物杂质制备及杂质分析、药包材分析及其注册登记一体化研究、小分子药物工艺开发及CMC研究、微生物研究及测试等领域为核心的业务板块，遵循cGMP体系规范，在苏州工业园生物医药产业基地设立了超4500m²＋的研发和办公场地，实验室先后通过CNAS资质认可和CMA资质认定，P2实验室备案资质，运营期间并先后获得江苏省科技民营企业、苏州工业园区科技领军企业、国家高新技术企业称号为全球药物研发客户提供可靠、快捷的一站式研发服务解决方案，助力医药产业健康发展。安安莱博医药致力于成为客户最值得信赖的合作伙伴，严格遵守国家药监局监管规定及要求，各子公司提供相关服务业务：汇汇毓安莱博：药物杂质分析及测试、微生物测试、药用包材相容性研究及功能性测试等信信维安生物：仿制/创新药CMC研究服务、原料药工艺开发、药物制剂工艺开发、仿制药申报等杰安莱杰生物：药物杂质对照品、原料中间体、杂质定制合成等服务

抗体药物偶联物引进/卖出

2024-05-08

·生物制品圈

疫苗开发的新“平台”——使用酵母生产病毒样颗粒

病毒样颗粒（VLP）是一种空的纳米级结构，形态上类似于真正的病毒。它们具有内腔、非传染性和颗粒性质，并且拥有高密度的重复表位，使其成为疫苗开发和药物输送的理想平台。商业上使用的Gardasil-9和Cervarix疫苗证明了VLP在疫苗制剂中的有效性。此外，嵌合VLP还可以增强针对不同免疫原的免疫反应，从而有助于减少医疗或临床废物的产生。然而，VLP的经济可行性对于它们的使用、应用和可用性有显著影响。因此，讨论利用不同酵母作为发酵宿主生产VLP的方法具有重要意义。近日，来自南非约翰内斯堡的维特沃特斯兰德大学的、美国纳斯勒理工学院和夏洛特·马克西约翰内斯堡学术医院的Vartika Srivastava、Kripa N. Nand、Aijaz Ahmad和Ravinder Kumar发表了题为：Yeast-Based Virus-like Particles as an Emerging Platform for Vaccine Development and Delivery的文章，探讨了与其他可用系统相比，使用酵母生成VLP作为疫苗开发和传递的新兴平台的潜力和优势及存在的问题和局限性。疫苗是一种生物制剂，源于拉丁语词汇"Vacca"，意为奶牛。它是由弱化或杀死病原体（有时与目标病原体密切相关的物种）制成的，在注射后通过模仿感染的方式帮助个体预防目标疾病的侵害。除了治疗性的狂犬病疫苗外，疫苗通常是预防性的。最初，疫苗制剂包括整个微生物病原体以及其他成分，如防腐剂、稳定剂、佐剂或免疫增强剂。然而，传统的疫苗开发策略并不适用于与相关病原体无法在商业规模上培养的疾病，例如麻风分枝杆菌和疟原虫。亚单位疫苗只包含病原体的少数成分，克服了与传统疫苗开发相关的一些问题。除细菌、原生动物和病毒的表面蛋白外，亚单位疫苗还可能包括病原体特异性毒素和多糖。基于核酸的疫苗（包括DNA和mRNA）是疫苗制剂中的最新和最显著发展。这些疫苗克服了传统疫苗和亚单位疫苗开发过程中的一些问题，例如目标蛋白的表达和纯化。因此，基于核酸的疫苗为医疗保健机构的治疗方案提供了新的视角（图1展示了不同的抗病毒疫苗制备方法）。例如，基于mRNA的COVID-19疫苗（由Moderna和辉瑞公司生产）是传统传染病疫苗开发的一项进展。图1：抗病毒疫苗开发的不同策略示意图。该图显示了传统(减毒和灭活病毒)和较新的疫苗开发方法(包括亚基、核酸和基于vlp的疫苗)因此，疫苗的开发和提供方法和策略不断改进。随着疫苗设计和开发新方法的出现，有必要重新定义疫苗。如今，疫苗可以被重新定义为含有减毒或灭活病原体或其他成分（如多肽、蛋白质、DNA、mRNA或多糖）的生物制剂，在注射后有助于预防个体未来可能的感染。尽管基于亚单位和核酸的疫苗相比传统疫苗开发方法具有许多优势，但它们仍然存在一些问题，例如需要冷链或深度冷藏以及保质期较短等。最初，疫苗主要用于预防传染性疾病，包括病毒和细菌引起的疾病。然而，现在人们认识到疫苗也是对抗某些类型的癌症最有希望的手段。例如，Gardasil-9是一种针对人乳头瘤病毒（HPV）的疫苗，它通过从酵母中表达和纯化HPV的L1蛋白来预防HPV感染，从而预防宫颈癌。因此，在现代世界中，疫苗不仅是预防传染病的工具，还被用于预防与病毒感染相关的某些类型的癌症。除了乳头状瘤疫苗外，还有其他几种抗癌疫苗正在不同的临床试验阶段。本研究重点介绍一种新兴的疫苗开发平台，即酵母源VLP。讨论作为疫苗开发和药物递送手段的可适用性，特别关注源自酵母的VLP。还探讨了VLP因能更好地触发宿主免疫反应而相对于纯化蛋白具备的优势。本综述还将讨论为何选择酵母作为表达和纯化VLP的理想模型，并介绍与该概念相关的关注点和成功案例。VLP（病毒样颗粒）、幽灵病毒或没有遗传物质的虚拟病毒是在1968年首次在肝炎患者的血清样本中被观察到的纳米结构。VLP可以在自然环境中存在（在感染病毒的宿主中），也可以在实验室中生成。VLP的大小可以从20纳米到200纳米甚至更大。VLP的大小取决于用于制造这些颗粒的病毒物种和病毒蛋白。VLP可以使用壳体、包膜或核心病毒蛋白来形成。这些颗粒通常是在适当的条件下（包括最适pH值、盐浓度、温度等）通过将病毒蛋白正确折叠而自然形成。当单体蛋白折叠成五聚体形式（也称为壳聚体）时，VLP就会形成。VLP可以是非包膜的，例如人乳头瘤病毒（HPV）VLP。也可以是包膜的，例如SARS冠状病毒VLP。VLP的形状也可以从二十面体变为棒状。这些颗粒可以由单个蛋白质组成，也可以是两种不同蛋白质的融合（嵌合VLP）。VLP在疫苗开发中的重要特点是其高密度的表位、颗粒性质以及缺乏限制其复制并使其对宿主安全的遗传物质。除了在疫苗开发中的应用，VLP还被广泛研究用于在宿主系统内传递药物和其他小分子。这个特性归因于VLP内部的空腔。一些研究还显示了在光成像中使用VLP的可行性（图2）。图2：VLP的不同应用原理图。一些研究已经证明了疫苗、药物输送和照片成像等应用的概念。本研究建议可以使用VLP来研究病毒与宿主的相互作用或内化VLP的高表位密度和颗粒性质使它们成为引发免疫反应的理想系统，已证实VLP能够引发细胞免疫和体液免疫反应。相比纯化蛋白质，VLP似乎是疫苗传递的更好选择。目前已从原核系统（例如大肠杆菌）以及真核系统中表达和纯化出了VLP，包括酵母菌（例如酿酒酵母）、昆虫细胞系、哺乳动物细胞系和植物中表达和纯化VLP（图3）。图3:不同系统被用作表达和纯化VLP的宿主示意图。注:酿酒酵母和毕赤酵母（红色字体）仍然是最常用的酵母种类。在体外生产VLP的情况下，可以使用细菌(原核生物)或酵母(真核生物)的蛋白质翻译机制。除了整个细胞外，几项研究表明VLP可以通过体外蛋白质翻译系统产生。其他人已经讨论了基于体外蛋白质翻译的VLP生成的优缺点。在表1中，对用于表达和纯化VLP的不同系统的优缺点进行了比较（表1）。表1：生产VLP的宿主不同模型系统的比较过去，已经成功地利用几种酵母菌表达和纯化与临床相关的蛋白质。酵母物种酿酒酵母（S. cerevisiae）和毕赤酵母（K. phaffii），属于“通常被认为安全”（GARS），这是使用基于酵母的系统开发VLP的另一个重要优势。与细菌系统不同，基于酵母的系统不会遇到内毒素问题，表达的蛋白质的溶解性和折叠在酵母中比细菌要好得多。此外，利用哺乳动物和昆虫细胞进行VLP生产成本高昂，主要是由于培养基的高成本和可扩展性差。相比之下，酵母可以在简单的培养基上迅速生长。酿酒酵母这一酵母物种可以在商业规模上高密度生长，而动物细胞无法实现。另一个问题是不同器官或组织中的表达水平变化大，而且批次之间的差异也较大。其他问题包括可能逃逸到自然环境中的可能性。季节变化可能严重影响植物生长，因此对感兴趣蛋白质的表达仍是一个重要的考虑因素。由于具有多个优势，酵母已被广泛用于表达和纯化VLP，尤其是酿酒酵母（表2）和毕赤酵母（表3）。除了酿酒酵母和K. phaffii外，其他几种酵母也进行了表达和纯化VLPs的测试。(表4、表5)表2：利用酿酒酵母制备VLP的研究表3：利用毕赤酵母制备VLP的研究表4：利用多态酵母产生VLP的研究表5：利用酵母菌种(表2-4中的酵母菌种除外)产生VLP的研究在前面的部分中，我们讨论了一些使酵母成为商业化生产VLP的合适宿主的显著特点。事实上，许多商业上可用的疫苗都是使用酵母生产的。尽管如此，有几个问题限制了酵母基于系统在商业上表达和纯化VLP的应用。首先是使用酵母细胞来生产蛋白质（将用作疫苗）的一个关键问题是酵母细胞无法像人类那样进行蛋白质糖基化。此外，与动物细胞（包括人类细胞）相比，酵母细胞中的蛋白质通常更多地发生糖基化。同时，人类和酵母的糖基化模式不同，这可能对蛋白质的抗原性、溶解性和稳定性产生重要影响，尤其是当注射到体内时。限制酵母用于生产VLP的另一个问题是许多病毒具有包膜。迄今为止，只有一项研究显示使用酵母作为宿主可以生产包膜VLP（eVLP）的可能性。在工业规模上成功生产使用酵母基于系统的eVLP的问题仍有待确定。的确，在这方面，动物细胞比酵母基于系统具有优势；然而，未来的研究可以帮助操纵细胞膜，并可能为酵母中eVLP的分泌打开道路。将完全组装的VLP分泌到培养基中是可取的，因为它能够经济高效地从宿主系统中纯化VLP。到目前为止，已知昆虫和哺乳动物细胞能够将完全组装的VLP分泌到培养基中。这一特点在处理eVLP时尤为重要。然而，动物细胞系的培养基成本高以及规模化的可行性仍然是显著的问题。酿酒酵母和毕赤酵母被认为可以在廉价培养基上生长，并且可以在大型工业容器中良好生长（尤其是毕赤酵母）；然而，在一些情况下，完全组装的VLP可以分泌到培养基中。甚至在分泌之前，重要的是要观察VLP是否能够在酵母细胞的细胞质内组装。过去的几项研究已经显示VLP在体内组装，然后进行分泌。这再次展示了酵母相对于细菌系统的优势。根据已发表的研究，一些VLP会被分泌到培养基中，而其他一些则不会。VLP的分泌取决于用于VLP生成的蛋白质和VLP的大小。因此，对于每种病毒和蛋白质，都必须检查VLP分泌的可能性。使用上述不同宿主在商业规模上生产VLP现在已经成为常见做法。许多从事疫苗或药物生产的公司正在商业化生产VLP。几乎所有VLP的生产都存在一个共同问题，即在低盐浓度和2-8摄氏度下储存时VLP会发生聚集。动态光散射（DLS）、透射电子显微镜（TEM）和原子力显微镜（AFM）可以检测到VLP的聚集，这些方法通常用于VLP的表。此外，洗脱或储存过程中的浑浊度也可以提示可能的VLP聚集情况。VLP聚集的主要问题是它会影响其免疫原性和免疫反应水平。VLP的聚集降低了它们在商业化纯化过程中使用的POROS树脂的回收率。观察到聚集VLP引起的免疫反应低于非聚集VLP引起的免疫反应。此外，聚集还会影响剂量配方。为了获得高度均一的VLP，制造商会进行超速离心或分子排除，以分离干净的和聚集的VLP。然而，这导致了大量的VLP浪费，并降低了有用VLP的回收率。为了预防或最小化VLP的聚集，过去采用了不同的方法。例如，添加L-精氨酸和甘氨酸可以改善VLP的回收率。糖类如山梨醇和海藻糖也被证明可以溶解和改善VLP的回收率，以防止其聚集并溶解蛋白质单体。聚乙二醇（PEG）或甘油的使用也可以改善VLP的溶解性。此外，使用表面活性剂或乳化剂如Tween-80也有助于防止VLP的聚集并提高其回收率。在几个已发表的研究中，作者在VLP的纯化过程中的某个步骤中添加了这些化合物。有时，改变缓冲液的pH值和缓冲液组成也有助于防止VLP的聚集。此外，为了获得均一大小的VLP，建议先进行体外解离，然后再重新组装。因此，需要大量的工作来找到改善VLP回收率同时预防其聚集的适宜条件。目前已经有一些成功应用VLP作为疫苗或药物传递系统的案例。第一个上市的基于VLP的疫苗是Gardasil，随后是Gardasil9；这两个产品都由默沙东公司品牌推出，用于预防HPV引起的癌症。葛兰素史克（GlaxoSmithKline）推出了另一种基于VLP的HPV疫苗（Cervarix）。值得注意的是，Cervarix对HPV16和HPV18病毒株都有效。Cervarix在2016年从市场（美国）撤下，而Gardasil和Gardasil9仍可供公众使用。值得注意的是，Gardasil和Gardasil9是由酵母生产的，而Cervarix是由昆虫天蛾病毒表达系统生产的，使用的是源自昆虫中烟草蠋（Trichoplusia ni）的High Five Rix4446细胞。除了提到的两种（由酵母生产的）疫苗，另一种针对疟疾病原体恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）的疫苗Mosquirix已经获得商业批准。除了上述目前公众使用的基于VLP的疫苗，还有几种基于VLP的疫苗正在临床试验中。例如，一种针对HIV的疫苗正在临床试验中。除了酵母源的VLP，还有几种来自非酵母宿主的基于VLP的疫苗也正在公众使用或临床试验中。除了酵母衍生的VLP外，几种非酵母宿主衍生的基于VLP的疫苗也在公共使用或临床试验中。表6列出了目前使用酵母生产的VLPs和处于临床试验不同阶段的VLP清单。表6：被FDA批准用于商业用途或正在进行临床试验的基于VLP在酵母中表达的疫苗。目前的几个可用于VLP生产的宿主都有一些优于其他宿主的优点。虽然酵母作为VLP商业生产的宿主有一些显著的好处。然而，酵母菌无法分泌重要病毒的VLP仍然是一个尚未突破的瓶颈。因此，需要在菌种工程方面做更多的工作，以充分挖掘酵母生产VLP的潜力。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗信使RNA

100 项与山梨醇相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00096	山梨醇	A06AD18 B05CX02 A06AG07	DB01638

研发状态

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
水肿	中国	湖北津药药业股份有限公司	1981-01-01
便秘	美国	B. Braun Medical, Inc.	1978-02-16

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02634073 (CTgov)	临床4期	HIV感染	16	Lamivudine (A: Lamivudine 300 mg)	餘簾艱顧觸鏇遞窪遞襯(壓繭積積製餘夢壓鹽觸): Ratio = 0.855 (90% CI, 0.799 ~ 0.914); Ratio = 0.803 (90% CI, 0.747 ~ 0.864); Ratio = 0.819 (90% CI, 0.766 ~ 0.876) 更多	-	2017-05-15
				Sorbitol+Lamivudine (B: Lamivudine 300 mg + Sorbitol 3.2 g)