Darbepoetin alfa (Zydus Cadila Healthcare Ltd.)

有没有体验过高原反应？海拔3000米时，你可能会出现头部轻微胀痛，类似于睡眠不佳；海拔4000米时，头痛加剧、天旋地转、吃不下饭、睡不好觉；海拔5000米时，你可能会感觉肺部缩紧、喘不上气、脚步虚浮，灵魂随时出窍。大家都知道这是因为缺氧，但为何会缺氧？其缺氧的机制是什么？为此人们困扰了几个世纪。2019年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了Gregg L. Semenza、William G. Kaelin Jr和SirPeter J. Ratcliffe三人，以表彰他们在细胞如何感知和适应氧气变化机制方面所作出的贡献，即“氧感知通路”（HIF-PHI）。人们根据HIF-PHI机制，为贫血、心血管疾病、黄斑退行性病变以及肿瘤等多种疾病开辟了新的临床治疗途径。01诺奖实践者AkebiaAkebia Therapeutics就是这么一家公司，其主要管线Vadadustat是一种口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）。该药的机制可以理解为模拟高海拔条件下身体对缺氧的生理效应，旨在治疗透析依赖（NDD-CKD）和非透析依赖（DD-CKD）的成年患者因慢性肾病 (CKD) 引起的贫血。全世界范围慢性肾病的发生率达8%-16%，肾性贫血在透析患者发病率高达98.2%，但透析患者的贫血治疗达标率（Hb≥11g/dL）仅为21.3%，这是巨大的未被满足的临床需求，也意味着这是一个巨大的市场。Akebia就此发力，想要干出一番大事业，但事与愿违，Vadadustat的获批之路坎坷且漫漫。在HIF-PHI机制成为2019年诺贝尔奖后，Akebia就开始研究Vadadustat。2b试验之前都是顺风顺水，3期试验开展了2组：PRO2TECT（非透析人群）和INNO2VATE（透析人群）。2020年5月，INNO2VATE结果顶线，安全性还可以，但没有明显表示出优势。接受vadadustat治疗的患者，不良事件发生率为88.3％；接受对照组治疗的患者为89.3％。其中vadadustat的严重不良事件发生率稍低为55％，而接受对照组治疗的患者为58.3％。（对照组药物为darbepoetin alfa，一种重组血清蛋白）2020年9月，PRO2TECT结果接踵而至，虽达到了主要和次要的疗效终点，但未达到安全性终点。在偶发DD-CKD试验和流行性DD-CKD试验中，vadadustat组的严重不良事件发生率分别为49.7%和55.0%，对照组的发生率分别为56.5%和58.3%。投资者积极响应，当天股价大跌约80%，膝盖以上直接砍没了，但Akebia十分乐观。Akebia首席执行官John Butler表示，“虽然达到MACE的安全终点将使该药物获得批准用于未经透析的成人CKD患者更加容易，但我们仍然相信，我们仍可以使该药物获批用于透析患者。”然后Akebia满怀信心，于2021年3月向FDA提交了Vadadustat的NDA，至此噩梦开始。2021年6月，FDA正式接受Vadadustat的NDA；2022年5月，FDA给Akebia寄去了完整的回复函（CRL），理由是Akebia申请中的数据不支持“有利的利益风险评估”，即凝血事件或Vadadustat引起的肝损伤风险增加，然后让Akebia继续进行额外的试验。屋漏偏逢连夜雨，合作伙伴Otsuka（大冢制药）宣布终止与Akebia合作开发vadadustat的协议。当初大冢花了2.56亿美元的首付款买下了vadadustat日本以外的权益，如今赔完5500万美元后就算分手了。这个操作可以理解为及时止损，3亿美元陪就赔了，vadadustat就是个无底洞。02诺奖结果转化，安全性告急除了Akebia，基于诺奖成果做创新药研发还有许多：GSK的达普司他（Daprodustat）、日本Tobacco/信立泰的恩那司他（Enarodustat）、拜耳的Molidustat、Zydus/ 康哲的德度司他（Desidustat）和珐博进/阿斯利康的罗沙司他（Roxadustat）......值得一提的是，罗沙司他于2018年就在中国获批，但至今未通过FDA批准；Enarodustat、Molidustat等已上市产品均未通过FDA批准，原因和Akebia的vadadustat一样，效果是有，但安全性不行。唯一突破重围的是GSK的达普司他。2023年2月1日，FDA批准GSK达普司他上市，用于至少接受4个月透析的成人慢性肾病贫血患者的治疗。这是FDA批准的首款用于慢性肾病引起的贫血的口服疗法，也是首个在美获批上市治疗慢性肾病贫血的HIF-PHI类药物。当然 ，达普司他是完全解决安全性问题了吗？未必。在达普司他获批前，心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）给出了两种投票结果，针对DD患者，投票结果为13票支持，3票否决；针对NDD患者，投票结果为11票否决，5票支持。如今，Akebia带来新的PRO2TECT结果。该公司表示，vadadustat实现了“与当前护理标准相当的安全性”，联合vadadustat组78.7%的患者经历了治疗突发不良事件，而Mircera组为75.3%。03结语长期以来，面对“肾性贫血”一直是用“促红素”+“补铁剂”的组合来治疗，但用过“促红素”的患者都知道，疼。HIF-PHI类的口服药物可以满足这一临床需求，但对于FDA而言衡量HIF-PHI类的药物收益风险比是最为重要的。基于诺奖这个大IP，投资者们多愿意为药企们买单。HIF- PHI 作为全新机制，有着内源性补充EPO促进铁的吸收和动员、患者依从性高、高剂量 ESA安全性问题等诸多好处；但也有着HIF - PHI在Hb 波动问题、上市时间尚短等短板。基础科学推动应用科学的发展，从氧感应机制到肾贫血药物，都是为了探索出更好的医疗方案，造福患者。封面图来源：pixabay亲爱的读者，您好！感谢您一直以来对药时代的支持和关注，我们非常珍惜你的每一次阅读和反馈。为了能够更好地了解你的喜好和需求，提供更优质的内容和服务，我们特别设计了一份调研问卷，希望您能抽出几分钟的时间填写一下。您的意见和建议对药时代非常重要，也将帮助我们不断进步和改进。请点击下方小程序卡片进入问卷页面，填写完成后，点击抽奖按钮，即有机会抽取由药时代准备的1more蓝牙耳机一份（价值399元）！感谢您的参与和配合，祝您生活愉快！推荐阅读聊聊投资以及生物医药产业发展周期烧掉最后1分钱，终于熬到做了6年的试验出结果，然后失败了13名患者死于临床试验，这份做空报告最好别是真的……点击在看，共济新药研发浪潮