Targeting GPC3 Chimeric Antigen Receptor Autologous T Cell (OriCell Therapeutics)

▎药明康德内容团队编辑6月2日-6日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将在美国芝加哥召开。在年会上，杨森（Janssen）公司将报告与传奇生物联合开发的CAR-T疗法Carvykti，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者的3期临床试验CARTITUDE-4的最新结果。这一疗法虽已在去年2月上市，但今年4月在欧洲血液学协会（EHA）年会网站上出现的研究摘要又一次吸引了广泛行业关注，可以将患者疾病进展风险降低74%。根据新闻稿，CARTITUDE-4研究是首个直接比较CAR-T疗法和标准治疗效果的随机3期临床试验。考恩（Cowen）公司的分析师称其结果为“改变游戏规则的疗效”（game changing efficacy）。近年来，CAR-T细胞疗法在肿瘤治疗领域的显著进展令人兴奋，但已有的CAR-T细胞疗法也存在着一些局限性，包括危及生命的CAR-T细胞相关毒性，对实体瘤的疗效有限，B细胞恶性肿瘤中的抑制和抵抗性，抗原逃逸，有限的持久性，较差的迁移和肿瘤浸润，以及免疫抑制性微环境。该领域的一些新锐公司致力于解决这些其中的一个或多个挑战，并取得了一定进展，在近期获得了资本的青睐。下面我们带大家一起看一看。2023年CAR-T细胞疗法新锐公司融资情况2023年CAR-T细胞疗法领域共有10家公司获得融资。融资轮次中，A轮及之前阶段共5家，B轮及C轮阶段分别有2家。其中，CARGO Therapeutics、Synthekine、驯鹿生物等均获得上亿元融资。这些获得融资的新锐公司中不乏具有核心技术和志在解决上述未竟挑战的亮点企业，值得期待。CAR-T细胞疗法领域值得关注的新锐公司介绍CARGO Therapeutics2023年3月1日，CARGO Therapeutics完成2亿美元A轮融资。CARGO Therapeutics致力于研发CAR-T细胞疗法治疗癌症。为了给液体肿瘤患者带来更好的结果和体验并成功治疗实体瘤，该公司开发的下一代 CAR-T 细胞疗法通过整合增强功能来保持其抗癌能力，从而在面对复杂肿瘤微环境时更长时间地维持 T 细胞活性。公司基于其专有的细胞工程平台技术，正在研发潜在“first-in-class”和“best-in-class”靶向CD22的CAR-T疗法CRG-022，旨在克服肿瘤通过抗原丢失产生的耐药性。其临床1期结果显示，超过50%的已经对靶向CD19的CAR-T耐药的大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者获得持久缓解。基于这一结果，美国FDA已经授予它突破性疗法认定。Synthekine2023年1月6日，Synthekine完成1亿美元C轮融资。Synthekine是一家开发疾病优化疗法的公司。Synthekine产品管线包括STK-009和SYNCAR-001（一种正交的IL-2配体和CD-19 CAR-T细胞疗法）的联合研究。SynCAR-001在表达靶向CD19的嵌合抗原受体之外，还表达工程化改造的IL-2受体β亚基，在该公司设计的IL-2细胞因子的刺激下，可以增强CAR-T细胞扩增和持久性，同时降低最初的CAR-T细胞疗法剂量，减轻疗法毒副作用。驯鹿生物2023年1月18日，驯鹿生物宣布完成近5亿元C1轮融资。驯鹿生物致力于细胞药物开发，以开发血液肿瘤细胞类药物和抗体药物为创新的基石，向实体瘤和自身免疫疾病拓展。公司现有10个在研品种处于不同研发阶段，其中与信达生物共同开发的CAR-T细胞治疗产品伊基仑赛注射液新药申请（NDA）获中国国家药品监督管理局（NMPA）正式受理并纳入优先审评资格，并已获得美国FDA批准注册临床，用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤。其CAR结构含有全人源的单链可变片段（scFvs）可使其绕过宿主潜在的抗CAR免疫原性，同时保留抗肿瘤活性。此外，公司候选产品CT120（全人源CD19/CD22双靶点CAR-T细胞注射液）已进入临床研究阶段，适应症分别为CD19/CD22阳性的复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和复发/难治急性B淋巴细胞白血病（B-ALL），并已获得FDA授予的孤儿药资格。原启生物原启生物宣布完成4500万美元B1轮融资。原启生物拥有Ori Ab、Ori CAR等多个专利技术平台，致力于开发肿瘤细胞免疫治疗产品，并从抗体的筛选和优化、肿瘤免疫微环境改善、T细胞高效浸润与持久杀伤能力等方面着手突破治疗实体肿瘤的疗效瓶颈。公司已有超过10个针对肿瘤治疗的细胞药物管线，重点关注包括肝癌、胃癌、胰腺癌等具有广泛的治疗需求适应症。目前，公司针对实体瘤肝癌的临床药物Ori-C101已经进入临床1期，同时还有多个针对实体瘤的CAR-T产品在研中。公司靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC-3）的CAR-T产品的探索性临床研究数据积极，亮相2021年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）。结语总之，具有独特技术解决CAR-T疗效瓶颈、将适应症扩展至实体瘤的新锐公司越来越受到投资人的关注。活跃的融资事件也展现了市场对CAR-T细胞疗法领域的支持和信任，未来期待更多创新性、高效的CAR-T细胞疗法的问世，为患者带来更好的治疗效果和治疗体验。读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。更多数据内容推荐   点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态

关键词GPC3；研究进展；肿瘤GPC3靶点GPC3，即Glypican-3，是硫酸乙酰肝素（HS）蛋白聚糖家族的成员。GPC3是一种相对分子量为66Kda的细胞外糖蛋白，通过磷脂酰肌醇锚定在细胞膜上，是细胞表面多功能的共同受体，在介导信号传递中发挥重要作用。同时，GPC3也属于分泌蛋白，可通过结合胞外基质、生长因子和蛋白酶等影响信号传递，在调节肿瘤的细胞增殖、分化、黏附和转移等过程中发挥重要作用。GPC3在健康胎儿的肝脏和肾脏中表达，但在成人中除了胎盘组织其它组织几乎不表达。此外，GPC3还在多种肿瘤中差异化表达，其中在肝细胞(HCC)、非小细胞肺癌、卵巢透明细胞癌(OCCA)、特殊型胃癌(GC)等肿瘤中特异性高表达，在子宫癌、恶性间皮癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤中低表达或者不表达。研究发现，GPC3可参与多种信号通路，在肿瘤细胞生长中发挥重要生物学功能。然而，GPC3对癌细胞生长的作用机制尚不明确，目前主要有以下3种理论：1）Hedgehog（Hh）信号通路，GPC3可与Hh结合，导致Hh失去与其受体Ptc的结合能力。Ptc会抑制Smo蛋白活性，从而抑制下游通路；2）Wnt信号通路，GPC3过表可上调c-Myc的表达，c-Myc是经典的Wnt信号通路的蛋白，而c-Myc也可以在转录水平增加GPC3的表达。有研究表明，突变的GPC3可以阻断Wnt信号通路并且抑制Wnt信号通路依赖的肿瘤生长；3）FGF2信号通路，通过免疫共沉淀的方法，有研究发现，GPC3可与FGF2结合，并认为GPC3可抑制FGF2和BMP-7的活性，从而抑制肝癌的生长。GPC3相关的信号转导通路GPC3被认为是肿瘤药物开发的潜力靶点，目前全球药企围绕GPC3靶点开发出了多款在研药物，详见下表。在研GPC3靶向药最高处于2期临床，适应症主要为肝细胞癌，药物类型涉及单抗、双抗和CAR-T疗法。全球部分在研GPC3靶向药资料来源：公开资料罗氏在GPC3领域布局两款产品。CodrituzumabCodrituzumab是首个靶向GPC3的抗体，目前处于2期临床。不过，在治疗晚期转移性肝细胞癌的2期临床中，Codrituzumab与安慰剂作相比并未显著改善患者的总生存期和无进展生存期，不过临床试验的亚分析结果表明GC33可以改善GPC3过表达肝细胞癌患者的预后。2021年6月，罗氏旗下的中外制药重新启动了codrituzumab的1期临床试验，继续挖掘该药在实体瘤中的临床价值。ERY974ERY974是罗氏在Codrituzumab的基础上开发的CD3/GPC3靶向双抗。该药带有2个不同的可变区，其中一个识别肿瘤抗原GPC3，另一个用于结合表达CD3抗原的T细胞。剂量爬坡1期临床试验结果显示：20%以上的患者出现CRS反应和发热，0.81μg/kg剂量被证实不耐受。剂量低于0.81μg/kg时，ERY974耐受性良好，经过类固醇和抗IL-6R治疗后毒副作用可控。目前，ERY974联合阿替利珠单抗(PD-L1)和贝伐珠单抗(VEGF)治疗晚期肝细胞癌的1期临床正在招募中。此外，康诺亚也布局了GPC3/CD3靶向双抗，即CM350。CM350CM350基于康诺亚专有nTCE双特异性抗体平台开发，是国内首家、全球第二个进入临床研究的GPC3/CD3靶向双抗。临床前研究显示，CM350诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀伤（TDCC）作用有效杀伤GPC3阳性肿瘤细胞，在小鼠肿瘤模型中显示出极高的肿瘤抑制效应。而且，基于nTCE双抗平台优点，CM350在高效杀伤肿瘤细胞的同时具有良好的安全特性，避免了对正常细胞的非特异性杀伤以及减少细胞因子的伴随释放，降低了临床治疗中潜在的毒副作用。目前，CM350正在国内开展一项针对晚期实体瘤的多中心、开放、单臂1/2期临床研究。GPC3靶向在研药物以CAR-T疗法为主，国内外多家企业布局。BOXR1030BOXR1030是基于SOTIOBiotech公司专有的BOXR™平台开发的CAR-T项目，用于治疗表达GPC3的各种实体瘤。BOXR™平台旨在提高T细胞在恶劣的肿瘤微环境中的适应性。临床前研究已确定了BOXR1030的“bolt-on”转基因的作用机制，并证明了其对抑制性肿瘤微环境具有抗性。与传统的GPC3 CAR-T细胞对比，BOXR1030在低氧和低葡萄糖条件下，均显示出T细胞增殖得到改善，具有更好的肿瘤杀伤能力。此外，在动物分离出的肿瘤浸润淋巴细胞中，对比对照细胞，BOXR1030对功能障碍的抵抗力更强，并且衰竭的标志物更少。B010-AB010-A是由上海医药集团股份有限公司中央研究院研发，拥有自主知识产权的GPC3靶向CAR-T疗法。该药物相比传统CAR-T疗法，创新性地加入SPH-Engine结构，促进CAR-T杀伤活性，同时可以促进CAR-T细胞体内循环，用于晚期实体瘤的治疗。临床前研究表明，B010-A具有更优的体内外抗肿瘤活性和更好的安全性。TAK-102TAK-102是武田与Noile-Immune Biotech合作开发的一款GPC3靶向CAR-T疗法。在SITC-2022年会上公布的中期临床数据显示：截至2022年3月25日，共有4名患者入组，这4名患者均未发生剂量限制性毒性、CRS和神经系统毒性。1名肝癌患者和1名脂肪肉瘤患者治疗后评估为病情稳定（SD），并且伴随肿瘤标志物如AFP、LDH的变化。检测患者外周血中TAK-102的拷贝数，存在剂量效应，与部分细胞因子IFN-γ、IL-12/-23 p40，IL-10的变化趋势相关。Ori-C101Ori-C101拥有独立知识产权的高特异性高亲和力的靶向GPC3全人源抗体序列和独特的信号激活元件Ori，拟用于治疗晚期肝细胞癌成人患者。信号激活域元件Ori能成倍提升记忆性免疫细胞的扩增效率，有效突破肿瘤微环境中的细胞外基质的物理屏障，抵御肿瘤微环境的免疫抑制，显著增强CAR-T在体内的抗肿瘤活性和持久性，具有更好的防止复发潜力。在过往的临床研究中，Ori-C101已经在GPC3阳性晚期肝癌患者中表现出良好安全性和有效性。2021 ASCO年会上公布的1期临床试验数据显示：截止至2021年3月31日，Ori-C101达到了44%的客观缓解率（ORR），78%疾病控制率（DCR）。除了上述药物，National Cancer Center Of Japan还研发出了GPC3靶向治疗肝细胞癌的肿瘤疫苗GPC-3298306，目前已进入2期临床。总结目前，越来越多的证据表明GPC3是肿瘤药物开发的一个潜力靶点，尤其是在肝细胞癌领域。作为生物标志物，GPC3在肝细胞癌的早期诊断、预后判断和免疫治疗中的价值已经逐步显现。然而，目前全球还没有GPC3靶向药获批上市，不过已有多款在研药物进入临床试验阶段。我国药企，如科济药业、原启生物、康诺亚等也积极布局GPC3靶点，尤其是科济药业，目前已有3款PC3靶向CAR-T疗法进入1期临床。总结目前，越来越多的证据表明GPC3是肿瘤药物开发的一个潜力靶点，尤其是在肝细胞癌领域。作为生物标志物，GPC3在肝细胞癌的早期诊断、预后判断和免疫治疗中的价值已经逐步显现。然而，目前全球还没有GPC3靶向药获批上市，不过已有多款在研药物进入临床试验阶段。我国药企，如科济药业、原启生物、康诺亚等也积极布局GPC3靶点，尤其是科济药业，目前已有3款PC3靶向CAR-T疗法进入1期临床。END👇关注药渡数据媒体矩阵