Targeting GPC3 Chimeric Antigen Receptor Autologous T Cell (OriCell Therapeutics)

2025年2月21日，浙江时迈药业有限公司自主研发的I类治疗用生物制品注射用CMD011获得FDA临床试验默示许可，本品为全人源抗GPC3×CD3双特异性抗体，拟用于晚期肝细胞癌治疗。 此为全球第三个获得FDA临床试验批准的GPC3×CD3双特异性抗体。由于GPC在肝细胞癌以及其他多种肿瘤类型中的显著上调，该靶点在肿瘤细胞中的特异性表达受到了广泛关注。 肝细胞癌 肝癌是全球第二大癌症死因（占总数的 8.2%），而肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型。 尽管在诊断和治疗方面都取得了重大进展，但只有 40% 的 HCC 能在早期确诊，而且治疗效果往往令人失望。手术仍然是首选的治疗方法。然而，只有 5%-10%的 HCC 肿瘤适合切除，大多数患者（50%-70%）在手术后五年内肿瘤复发。虽然肝移植是一种选择，但合适的供肝数量极其有限，在等待供肝的过程中，肿瘤可能会进展，这可能导致失去手术机会或术后预后恶化。 尽管目前的治疗方法取得了进展，但有效系统治疗HCC的方案仍然有限。因此，其五年生存率仅为18%。因此，鉴定特异性分子标记物和靶点将有助于早期诊断和靶向治疗。 GPC3靶点简介 01 结构 GPC3是一种细胞膜表面的糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白，属于Glypican家族，由约60-70 kDa的蛋白质核心组成。其结构包括： GPI锚：将GPC3固定在细胞膜上。 14个保守的半胱氨酸残基：参与蛋白质折叠和稳定性。 硫酸肝素（HS）侧链：修饰羧基末端的最后50个残基，参与信号传导和分子相互作用。 GPC3与其他Glypican家族成员（GPC1-6）具有相似的结构，但在功能和表达模式上存在差异。 磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3 (GPC3) 蛋白示意图 02 功能 胚胎发育：GPC3在胚胎发育过程中调控细胞生长、分化和迁移，尤其是通过Wnt、Hedgehog和FGF等信号通路发挥作用。 肿瘤相关功能： 在正常成人组织中，GPC3表达极低或几乎不表达。 在多种癌症中，GPC3表达显著上调，尤其是在肝细胞癌（HCC）、卵巢癌和黑色素瘤中。 GPC3通过促进细胞增殖、抑制凋亡和增强侵袭性，参与肿瘤的发生和发展。 GPC3靶点作为癌症治疗策略 01 诊断标志物 GPC3可通过免疫组化（IHC）或血液检测（如ELISA）用于HCC的早期诊断和鉴别诊断。其高特异性和敏感性使其成为HCC的理想生物标志物。 02 治疗靶点 （1）抗体疗法： 针对GPC3的单克隆抗体（如Codrituzumab）可通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）杀死癌细胞。 抗体药物偶联物（ADC）将抗体与细胞毒性药物结合，进一步提高疗效。 （2）CAR-T细胞疗法： 靶向GPC3的CAR-T细胞在临床试验中显示出对HCC的抗肿瘤活性。 03 疫苗 GPC3肽疫苗在HCC患者中诱导特异性免疫反应，显示出一定的临床获益。 04 小分子抑制剂 针对GPC3相关信号通路（如Wnt、Hedgehog）的小分子药物。 GPC3靶点研发格局 现阶段靶向GPC3的主要研究方向包括CD3型双抗、CAR-T等疗法，同时也有单克隆抗体和其他新型免疫疗法的研发，适应症主要集中在肝细胞癌等实体瘤。 据不完全统计，全球处于在研阶段的靶向GPC3的药物有70余个，最高临床阶段为二期。目前全球还没有GPC3靶向药获批上市，不过已有多款在研药物进入临床试验阶段。国内药企，如科济药业、原启生物、康诺亚等也积极布局GPC3靶点。 吉满生物根据市场需求和研究现状，推出稳定表达细胞系以及阳性对照抗体，可用于GPC3相关药物的体外效果评价，助力药物临床申报。 01 CMD011 CMD011是时迈药业基于自主开发的抗体筛选文库和完全自主知识产权的双抗平台构建的肿瘤细胞靶点+免疫细胞靶点组合的全人源双抗药物。 CMD011具有明确的抗肿瘤机制，通过共结合GPC3阳性肿瘤细胞和CD3阳性T细胞诱导T细胞活化并杀伤肿瘤细胞。它的设计基于时迈药业自主研发的HBiTE双抗平台，优化了对GPC3和CD3的亲和力，从而实现更高的肿瘤选择性和更低的毒副作用。 2025年2月21日，浙江时迈药业有限公司自主研发的GPC3×CD3双抗CMD011获得FDA临床试验默示许可，拟用于晚期肝细胞癌治疗。 CMD011作用机制 02 AZD9793 AZD9793是出自阿斯利康平台，其在GPC3抗体的铰链区加入了CD8和TCR激动性纳米抗体，以起到特异性激活CD8 细胞的作用。 近期，Clinical trials网站显示，阿斯利康在登记了GPC3/TCR/CD8药物AZD9793，和多种实体瘤患者中，启动一项1期临床试验NCT06795022，该临床预计于2025年2月底启动，入组人数为304例。 03 PRS-342  PRS-342是一种4-1BB/GPC3临床前免疫肿瘤双特异性融合蛋白。此前Pieris Pharmaceuticals公布了其研发的双特异性抗体候选药物PRS-342的研究数据展示，该候选药物能够导致NF-κB活化，刺激T细胞激活，IL-2的表达量增加并具有剂量依赖性关系。PRS-342还能诱导人源化肝细胞癌异种移植小鼠模型中肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）水平局部增加，所呈现的数据表明PRS-342具有潜在抗肿瘤活性。 Pieris认为PRS-342可能对肝细胞癌、Merkel细胞癌和黑色素瘤有效。 04 Ori-C-101 Ori-C101是一款靶向GPC3嵌合抗原受体自体T细胞注射液，Ori-C101拥有高特异性、高亲和力的靶向GPC3全人源抗体序列，能够精准识别并结合肝癌细胞表面的GPC3靶点。该药物还包含独特的信号激活元件Ori，能够成倍提升记忆性免疫细胞的扩增效率，有效突破肿瘤微环境中的细胞外基质的物理屏障，抵御肿瘤微环境的免疫抑制。通过上述机制，Ori-C101能够显著增强CAR-T细胞在体内的抗肿瘤活性和持久性，具有更好的防止复发潜力。 Ori-C101（靶向GPC3嵌合抗原受体自体T细胞注射液）目前正在进行Ib/Ⅱ期临床研究，该研究旨在评估其在二线后GPC3阳性晚期肝细胞癌（HCC）受试者中评估的安全性、药代动力学和初步疗效。 总结 目前，越来越多的证据表明GPC3是肿瘤药物开发的一个潜力靶点，尤其是在肝细胞癌领域。作为生物标志物，GPC3在肝细胞癌的早期诊断、预后判断和免疫治疗中的价值已经逐步显现。未来，深入研究GPC3的机制和应用，将有助于推动肝细胞癌的诊疗方式发展，改善患者的临床结果。 吉满生物 吉满生物提供与GPC3靶点相关的功能细胞系和抗体等产品，能够支持GPC3相关药物的活性验证和体外效果评价。 产品列表 数据展示 GM-C15633  H_GPC3 HEK-293 Cell Line使用Anti-GPC3 hIgG1 Antibody(Codrituzumab)流式验证结果 联系我们 吉满生物(Genomeditech)成立于2011年，是专业从事生物科技服务和前沿技术研发的高新技术企业。吉满生物专注为生物药开发赋能，自主创立了国内知名的细胞系品牌-DDXCELL，目前已布局近400个热门靶向药靶点，超1000株现货单克隆细胞系，涵盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，做到进口细胞的国产替代。此外，吉满生物还可在药物研发进程中提供一系列抗体、蛋白产品，旨在为客户提供高效的研发工具和解决方案! 扫码咨询 扫码找现货