MSCs-derived exosomes(Shanghai Jiao Tong University)

外泌体是一种膜状的细胞外囊泡，直径在30nm到200nm之间，具有磷脂双分子层结构，透射电镜下呈圆形或椭圆形杯口样，在细胞间通讯中起着重要的作用。外泌体主要来源于细胞内溶酶体内陷形成的多泡体，通过内吞作用与内吞体膜和细胞膜融合后，通过旁分泌信号释放到细胞外基质中。大多数类型的细胞均可以分泌外泌体，包括免疫细胞、神经细胞、上皮细胞、肿瘤细胞、胚胎细胞、干细胞等。干细胞外泌体来源于干细胞，含有与干细胞相同的生物活性成分，包括脂质、蛋白质、核酸等。干细胞外泌体在形态和结构上与其他外泌体相似，不同之处在于外泌体膜外的表面蛋白和膜内信号传导。干细胞外泌体的作用机制是通过旁分泌作用和自分泌作用释放多种生物活性因子与靶细胞接触，从而发挥作用。图A：外泌体的形成[1]图B：外泌体的组成[1][1]:Ma, Z.-J., et al., Mesenchymal stem cell-derived exosomes: Toward cell-free therapeutic strategies in regenerative medicine.World Journal of Stem Cells, 2020. 12(8): p. 814-840受干细胞的来源、培养条件等诸多因素影响，不同干细胞产生的外泌体对受体细胞的作用存在差异。临床上，常用的干细胞外泌体主要可分为间充质干细胞外泌体（MSCs-Exo）、胚胎干细胞外泌体（ESCs-Exo）和诱导多能干细胞外泌体（iPSCs-Exo）。其中，间充质干细胞是干细胞中最常用的外泌体来源，研究频次远高于其他细胞来源的外泌体。作为一种通讯介质，干细胞外泌体具有调节复杂细胞内通路的特性。干细胞外泌体内含的蛋白质、代谢物和核酸递送至受体细胞后，能有效改变受体细胞的生物反应，从而促进或抑制疾病的进程。作为一种非细胞治疗工具，干细胞外泌体避免了不受控制的细胞分裂、致瘤性以及血管栓塞等与细胞治疗相关的安全问题。目前，多项临床研究证明干细胞外泌体在癌症、神经退行性疾病、心血管疾病等多种疾病的治疗或诊断上具有巨大的潜力。癌症干细胞外泌体对肿瘤的影响十分复杂，涉及肿瘤生长、转移与侵袭、血管生成和化疗耐药等多个方面。干细胞外泌体可以通过促进抗肿瘤免疫反应、抑制肿瘤增殖、侵袭和转移、减少血管生成、提高肿瘤细胞的药物敏感性四方面对肿瘤的治疗产生积极影响。例如，有研究显示，MSCs-Exo携带的miRNA-100可以通过哺乳动物雷帕霉素蛋白（mTOR）/缺氧诱导因子1A（HIF1A）/VEGF信号轴抑制血管生成进而抑制乳腺癌发展。心血管疾病心血管疾病是一种进展性疾病，在临床前研究中，MSCs-Exo常用于治疗心肌梗死、心肌缺血再灌注损伤（MIRI）、动脉粥样硬化等心血管疾病。MSCs-Exo在心肌再生中具有治疗潜力，其通过防止心肌细胞凋亡、诱导缺血区域的心血管生成以及促进心脏干细胞的存活、血管生成能力和自我更新能力来促进心肌再生，但其更深入的机制需要进一步的探究，未来有望成为治疗心血管疾病的有效方法。临床研究方面，2021年，伊斯法罕医科大学（NCT03384433）通过5例患者评估间充质干细胞外泌体对缺血性心脏病的临床治疗作用；2022年，德黑兰医科大学入组了20例志愿者来评估间充质干细胞治疗心肌梗塞的疗效（NCT05669144）。神经系统疾病血脑屏障作为分离血浆和脑脊液的重要屏障，在阻止有害物质或病原体进入大脑和维持大脑环境的基本稳定方面有着至关重要的作用。由于血脑屏障的存在，诸多药物难以进入脑部发挥药效，因此，中枢神经系统疾病的药物开发困难重重。有研究表明，在神经系统中，外泌体有助于促进髓鞘形成、神经突生长和神经元存活，并刺激组织修复和再生。MSCs-Exo可以穿过血脑屏障，与完整细胞相比更具优势。在神经系统的修复方面，MSCs-Exo有保护神经元功能与促进轴突再生，保护血脊髓屏障完整性等功能，为大量神经退行性疾病的治疗提供了思路，因此成为治疗神经退行性疾病的热门研究方向。临床研究方面，2023年，国典（北京）医药科技有限公司自主研发的诱导多能干细胞外泌体药物滴鼻液的首个临床研究“GD-iEXo-002治疗难治性局灶性癫痫的安全性、耐受性及初步有效性的探索性临床研究”正式启动，是国内首个诱导多能干细胞外泌体的临床研究项目。骨关节疾病与干细胞的修复机制相比，MSCs-Exo可以通过抑制软骨细胞凋亡、减少细胞外基质降解、促进微血管生成等方式，促进骨愈合与软骨组织的修复。总的来说，干细胞外泌体在骨关节炎、股骨头坏死等疾病的治疗中的作用已经凸显，不同来源干细胞外泌体可通对骨代谢过程的成骨细胞及破骨细胞功能的调节起到促进或延缓疾病进展的作用，未来随着干细胞外泌体更深一步的研究，将对骨科疾病的治疗产生深远影响。眼科疾病干细胞外泌体在调节眼部细胞迁移、增生、凋亡、免疫反应、血管生成等方面发挥重要作用，与糖尿病视网膜病变、黄斑裂孔、创伤性视神经病变、青光眼、自身免疫性葡萄膜炎等眼病关系密切。临床研究方面，Erciyes University的治疗产品脐带间充质干细胞处于II/III期临床（NCT05413148），用于治疗视网膜色素变性。中山大学也于2020年开展了脐带来源间充质干细胞来源的外泌体的研究（NCT04213248），该研究的目的是评估脐带间充质干细胞衍生的外泌体是否可以缓解慢性移植物抗宿主病患者的干眼症状。此外，天津医科大学眼科医院同样开展了用于评估MSCs-Exo促进大且难治性黄斑孔愈合的安全性和有效性的临床试验（NCT03437759）。肺相关疾病现有研究表明，干细胞外泌体会参与到炎症性肺部疾病中，包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS）及支气管哮喘，在肺相关疾病的诊断及治疗中具有一定意义。临床试验方面，上海瑞金医院于2020年开展了关于间充质干细胞外泌体喷雾剂治疗ARDS的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT04602104），共入组169例患者。美国的Direct Biologics公司于2022年开展了一项III期临床研究（NCT05354141），这项研究的目的是用于评价骨髓间充质干细胞外泌体静脉给药治疗中重度ARDS住院患者的安全性和有效性。此外，美国的Vitti Labs于2023年开展了胎盘源性外泌体治疗COVID-19相关ARDS的安全性和有效性的Ⅰ期临床试验。总的来说，干细胞外泌体在多个疾病治疗领域具有应用潜力，包括肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病、骨关节疾病、眼科疾病等，但由于应用技术壁垒较高，干细胞外泌体作为疾病治疗的探索大部分处于基础研究阶段，只有少数研究进入了临床试验阶段，且目前暂无产品商业化。未来随着我国鼓励发展干细胞外泌体产业相关政策的出台、干细胞外泌体相关基础研究的持续进步、干细胞外泌体疾病治疗机制逐渐被阐明等驱动因素，干细胞外泌体在疾病领域的应用有望迎来快速发展。年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023年Q2版）2023年《数图药讯》权威发布2022年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）《2023年专利到期药品概述》医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001