A Single Arm Phase II Study to Evaluate Treatment With Gevokizumab in Patients With Stage II/III Colon Cancer Who Are ctDNA-positive After Curative Surgery and Adjuvant Chemotherapy

This study will look at the recurrence-free survival of microsatellite-stable (MSS) colon cancer in patients are ctDNA (circulating tumor DNA) positive and treated with gevokizumab.

开始日期2022-06-24

申办/合作机构

NSABP Foundation, Inc.

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NCT03798626 / Active, not recruiting临床1期

Phase Ib Study of Gevokizumab in Combination With Standard of Care Anti-cancer Therapies in Patients With Metastatic Colorectal Cancer, Gastroesophageal Cancer and Renal Cell Carcinoma

This study will determine the pharmacodynamically-active dose of gevokizumab and the tolerable dose of gevokizumab in combination with the standard of care anti-cancer therapy in patients with metastatic colorectal cancer, metastatic gastroesophageal cancer and metastatic renal cell carcinoma, and the preliminary efficacy of gevokizumab in combination with the SOC anti-cancer therapy in subjects with mCRC and mGEC.

开始日期2019-05-22

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

CTR20150270 / Suspended临床3期

评估本品治疗已控制的非感染性中间、后或全葡萄膜炎的安全性和有效性的随机双盲安慰剂对照研究及亚组PK研究。

这项研究的主要目的是证明Gevokizumab相对于安慰剂在当前用系统性治疗的控制期非感染性中间、后、或全葡萄膜炎患者中降低葡萄膜炎疾病复发风险的优效性。此外，还将对Gevokizumab的安全性进行评价。在中国大陆及高加索患者中，评价每4周接受一次（Q4W）30mg 或60mg剂量的Gevokizumab后，Gevokizumab的药代动力学。

开始日期2015-07-24

申办/合作机构

Les Laboratoires Servier SAS

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100 项与 Gevokizumab 相关的临床结果

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100 项与 Gevokizumab 相关的转化医学

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100 项与 Gevokizumab 相关的专利（医药）

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项与 Gevokizumab 相关的文献（医药）

2024-12-01·Acta Biomaterialia

Glucose and pH dual-responsive hydrogels with antibacterial, reactive oxygen species scavenging, and angiogenesis properties for promoting the healing of infected diabetic foot ulcers

Article

作者: Yang, Jianmin ; Chen, Zelong ; Han, Jinzhi ; Chen, Longhui ; Zheng, Yunquan ; Li, Zhendong ; Shi, Xianai ; Yang, Shasha

The healing process of diabetic foot ulcers is challenging due to the presence of a complex and severe inflammatory microenvironment, characterized by hyperglycemia, low pH, susceptibility to infection, vascular dysfunction, and over-expression of reactive oxygen species (ROS), which can potentially lead to amputation or even mortality. Herein, a glucose and pH dual-responsive hydrogel was designed and prepared by crosslinking phenylboronic acid-grafted quaternary chitosan (QF, 4 wt%) with dopamine-grafted oxidized hyaluronic acid (OD, 5 wt%) through phenylboronation, schiff-base reaction, and other techniques. The multifunctional QO/@PV@AB7 hydrogel was prepared by incorporating pravastatin-loaded chitosan nanoparticles (CSNPs@PV, 2 mg/mL) and antimicrobial peptide AMP-AB7 loaded silica nanoparticles (SiO₂NPs@AB7, 0.5 mg/mL). The results demonstrate that the QO/@PV@AB7 hydrogel exhibits good responsiveness to acidic conditions and high glucose levels, while effectively scavenging various types of ROS. Moreover, it exerted protective effects against oxidative stress on cells, enhanced HUVECs viability, and promoted angiogenesis. Notably, the QO/@PV@AB7 hydrogel displayed potent antibacterial activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and Escherichia coli. Additionally, in an MRSA-infected rat model of diabetic foot wounds, administration of the QO/@PV@AB7 hydrogel led to increased secretion of pro-angiogenic factors such as vascular endothelial nitric oxide synthase (eNOS), vascular endothelial-generating factor (VEGF), and endothelial cell adhesion molecule (CD31). Furthermore, the hydrogel significantly reduced the levels of inflammatory factors such as interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-α (TNF-α), while simultaneously increasing the levels of anti-inflammatory cytokines such as interleukin-10 (IL-10). The findings suggest that multifunctional hydrogels incorporating PV@CSNPs and SiO₂NPs@AB7 demonstrate promising potential as a therapeutic approach for the treatment of diabetic foot. STATEMENT OF SIGNIFICANCE: Here, a glucose and pH dual-responsive QO/@PV@AB7 hydrogel with antimicrobial and angiogenesis-promoting properties was developed for the treatment of infected wounds in diabetic feet. Our findings demonstrate that the proposed hydrogel exhibits good responsiveness, effectively scavenges various types of reactive oxygen species (DPPH, O^2-, -OH, and ABTS+), provides protection against oxidative stress, enhances HUVECs cell viability, and promotes angiogenesis. Notably, it also demonstrates potent antibacterial activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and E. coli. Additionally, in vivo experiments demonstrated that the hydrogel exhibited accelerated wound healing in MRSA-infected diabetic foot ulcers, with a reduction of four days compared to the control group.

2023-11-01·Applied microbiology and biotechnology

Rational design of Abhisin-like peptides enables generation of potent antimicrobial activity against pathogens.

Article

作者: Chen, Zhiying ; Wu, Peifen ; Yu, Fengfan ; Chen, Chi ; Yang, Jie ; Han, Jinzhi ; Weng, Yanlin ; Chen, Shunxian ; Ni, Li ; Li, Ruili ; Lin, Yayi ; Lü, Xucong

Infections caused by pathogens can be a significant challenge in wound healing, particularly when antimicrobial resistance is a factor. This can pose a serious threat to human health and well-being. In this scenario, it is imperative to explore novel antimicrobial agents to fight against multi-drug resistant (MDR) pathogenic bacteria. This study employed rational design strategies, including truncation, amino acid replacement, and heterozygosity, to obtain seven α-helical, cationic, and engineered peptides based on the original template of Abhisin. Among the analogs of Abhisin, AB7 displayed broad-spectrum and potent antimicrobial activity, superior targeting of membranes and DNA, and the ability to disrupt biofilms and anti-endotoxins in vitro. Additionally, we evaluated the anti-infection ability of AB7 using a murine skin wound model infected with methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and found that AB7 displayed negligible toxicity both in vitro and in vivo. Furthermore, AB7 exhibited desirable therapeutic efficacy by reducing bacterial burden and pro-inflammatory mediators, modulating cytokines, promoting wound healing, and enhancing angiogenesis. These results highlight the potential of AB7 as a promising candidate for a new antibiotic. KEY POINTS: • A α-helical, cationic, and engineered peptide AB7 was obtained based on Abhisin. • AB7 exhibited potent antimicrobial activity and multiple bactericidal actions. • AB7 effectively treated infected skin wounds in mice.

2023-08-01·Oncology letters

Efficacy and safety of envafolimab in the treatment of advanced dMMR/MSI‑H solid tumors: A single‑arm meta‑analysis.

Article

作者: Fan, Shaoqing ; Li, Baokun ; Wang, Guiying ; Gai, Chunyue

In November 2021, the National Medical Products Administration (China) approved the marketing of envafolimab injection for the treatment of advanced defective mismatch repair (dMMR)/high microsatellite instability (MSI-H) solid tumors. Envafolimab became the first domestic PD-L1 inhibitor approved in China and the first worldwide approved subcutaneously injectable PD-L1 inhibitor. To the best of our knowledge, there are no reports of systematic analyses regarding the use of envafolimab in the treatment of advanced dMMR/MSI-H solid tumors. The present study was a single-arm meta-analysis performed on data systematically searched and retrieved from literature published on PubMed, Web of Science, Cochrane Library, China National Knowledge Infra-structure and Wan Fang databases on 1 October 2022. Quality assessment using the 20 items developed by the Canadian Institute of Health Economics. Data heterogenicity was evaluated using the I² statistics. For datasets with I²>50%, the cumulative incidence and 95% CI for the outcomes of interests were calculated using the random effects model, whereas for I²<50% the fixed effects model was used. The current meta-analysis included four studies enrolling 181 patients with advanced dMMR/MSI-H solid tumors. The pooled objective remission rate was 29.53% (95% CI, 8.61-50.45%). The pooled disease control rate was 60.58% (95% CI, 31.79-89.38%). The pooled median progression-free survival was 4.89 months (95% CI, 1.86-7.93 months). The pooled overall survival (OS) rate was 73.38% (95% CI, 65.76-80.99%). The pooled 6-month and 12-month OS rates were 75.80% (95% CI, 57.02-94.58%) and 69.32% (95% CI, 51.92-86.72%), respectively. The combined data on the incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) of any grade from all the studies was 77.19% (95% CI, 63.15-91.23%). Most of the adverse reactions were mild and the rate of 3/4 grade TEAE was 10.37% (95% CI, 6.14-14.60%). Gevokizumab was effective and safe in the treatment of patients with advanced dMMR/MSI-H solid tumors and its convenience could significantly improve patient compliance; therefore, the clinical application of envafolimab is promising.

项与 Gevokizumab 相关的新闻（医药）

2024-10-25

·药智网

国产自免龙头准备好了

大单品何处寻？ 2024H1全球药品销售额TOP10，自免药物上榜数量最多，共有4款，包括度普利尤单抗（IL-4Rα）66.32亿美元、乌司奴单抗（IL-12/23）53.36亿美元、修美乐（TNF-α）50.84亿美元、利生奇珠单抗（IL-23）47.35亿美元。与海外共振，国产自免大单品也有望诞生，而且集中诞生于白介素抗体（IL家族）。首个国产白介素抗体（IL-17A）今年8月获批上市，首个国产IL-4Rα单抗本月获批上市，标志着国产自免创新药在供给侧取得突破，仅次于肿瘤的第二大疾病市场正被激活。但是，鉴于修美乐过往在国内市场的惨淡经历，把自免商业化逻辑完全跑通仍存挑战。战战兢兢，如履薄冰，自免这个水桶容不得一块短板。今天探讨国内自免市场爆发的条件。老牌自免龙头三生国健超前进行IL家族最完整布局，包括608（IL-17A单抗）、610（IL-5单抗）、611（IL4Rα单抗）、613（IL-1β单抗）、621（IL-33单抗），进度全部处于国产前三。其中，差异化布局SSGJ-610（IL-5单抗）与SSGJ-613（IL-Iβ单抗）两大管线，均进入III期临床，患者基数大，竞争格局好，极具放量潜力。在红斑狼疮领域超前布局新一代自免重磅靶点BDCA2。三生国健具备造血能力，创新没有后顾之忧，2024年前三季度，三生国健实现营业收入9.39亿元，同比增长28.58%，归母净利润2.33亿元，同比增长42.18%，扣非归母净利润2.17亿元，同比增长44.46%，研发投入合计3.54亿元，同比增长54.07%。作为国内最早一批进入自免赛道的玩家，三生国健在风湿科、银屑病等领域积累起丰富的渠道资源，拥有近20年商业化及规模抗体产业化和质量控制经验。 01 六边形战士自免疾病有100多种不同类型，大部分为慢性疾病，通常不会直接致死，但也难以根治，如强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮，一旦罹患则将难以逆转，被称为“不死癌症”，患者需要长期甚至终生用药，从而催生自免药物稳定的市场需求。据弗若斯特沙利文，2022年国内自免药物市场为29亿美元，预计2030年增至199亿美元，年复合增速达27.2%。与此同时，自免领域也存在某些惰性，修美乐没有针对性进行调整，以致于在中国跋涉近15年，却渐行渐远。这个大市场已经沉睡得太久，要如何唤醒？降本增效优势自免并非致命性疾病，且长期治疗负担过大，患者属于价格敏感型。修美乐于2010年在中国获批上市后的9年内，几乎维持7600元/针，第一个月4针，需花费近3万元，以后每月两针，一年下来花费近20万元。直到2019年，修美乐才降到3160元/针，随后又降至1290元/针进入医保，但为时已晚，竞品白介素抗体开始攻城拔寨。这给国产自免创新药的定价敲响警钟，尤其是面临当前消费趋势，更是不可掉以轻心，降本增效能力将决定竞争力。三生国健是经历过降价和集采考验的。核心产品益赛普2022年在全国范围内下调价格，由原来25mg规格单价643元降价为320元，12.5mg规格单价374元降为188元。益赛普2023年在广东联盟区域实施集采，127元/支价格较非集采区域大幅下降，2024年上半年，益赛普集采扩面执行范围逐步扩大。在这种情况下，益赛普成功实现放量，营收近年总体保持稳定。公司持续进行工艺优化和工序精细化升级管理，2021-2024H1，在聚焦自免的战略指引下，销售费用率、管理费用率持续下降，净利率回升到20%以上。在增效方面，洞悉慢病的依从性需求，推出预充式益赛普水针剂，免除患者购买注射器和注射用水的繁琐流程，患者可以自行操作，在家可完成从溶液混合到注射用药的过程，提升治疗体验，从而收获增量市场。 IL家族卡位优势国内自免市场沉睡的另一个原因是长期缺乏对症生物药，存在极大未满足需求。 IL（白细胞介素）是一类非常重要的细胞因子家族，已知成员达38个，分别命名为IL-1～IL-38，在免疫调节、炎症反应、血细胞发育多个方面都具有重要作用。 IL家族（白介素抗体）在适应症多样化、疗效和安全性方面相较以往自免药物具有明显提升。随着海外大厂IL家族在国内陆续上市，已打破“自免无大单品”的魔咒。据PDB数据，诺华的司库奇尤单抗（IL-17A）2023年中国市场销售额约62.9亿元，同比增长96%。据中康开思系统数据，赛诺菲/再生元的度普利尤单抗（IL-4Rα）2022年中国销售额首次破10亿元，同比增长193.2%，2023年达18.07亿元，同比增长74.6%，2024Q1达4.67亿元。自免疾病之间存在共患率，一款创新药至多可以捆绑约10个以上适应症，一旦首个适应症获批，随后有成为集束炸弹的可能，对占位领先的公司催化作用极强。IL家族打通这一逻辑，在度普利尤单抗上得到完美验证，目前已获批7个适应症，成为新一代自免药王。是时候轮到国产IL家族上场了。三生国健超前卡位IL主流靶点，全面锁定患者基数庞大的适应症，进度均位于国内前列（以下患者人数来自海通国际、国泰君安，临床进度来自开源证券）。 COPD（慢性阻塞性肺病）：国内患者约9600万人，611（IL4Rα单抗）计划2024H2完成COPD适应症II期的中期分析，国产进度第一。 AD（特应性皮炎）：国内患者约6740万人，611（IL4Rα单抗）计划2024H2完成中重度AD临床III期所有受试者入组，国产进度第三。哮喘：国内患者约5000万人，610（IL-5单抗）重度嗜酸性粒细胞哮喘III期临床启动并完成首例受试者入组，国产进度第一。痛风性关节炎：国内痛风患者2019年约有1620万，预计2030年可达约2400万人，急性痛风性关节炎是痛风的典型首发症状。613（IL-Iβ单抗）急性痛风性关节炎III期临床入组首例完成，国产进度第二。 CRSwNP（慢性鼻窦炎并鼻息肉患者）：国内患者约1000万人，611（IL4Rα单抗）CRSwNP启动III期临床，国产进度第二。银屑病：国内患者约超过650万人，608（IL-17A单抗）中重度斑块状银屑病适应症III期临床完成，同类产品中III期数据最好（非头对头临床），2024H2提交NDA，国产进度第三。商业渠道优势据中泰证券，自免疾病为慢病，单患治疗费用分散下沉，因此判断未来销售峰值/营业利润更多看商业化要素：渠道触达与下沉、品牌认知和营销人才积累。三生国健首款自免产品益赛普于2005年国内上市，早于原研企业在国内上市时间，迄今已有近20年自免商业渠道建设积累，覆盖国内医院4000余家，其中约2000家为三级医院，并深入下沉基层地市/县域市场。 02 避免同质化竞争同质化竞争是任何医药热门领域都需要提防的问题，三生国健在3个大靶点上建立起超越同行的优势。 SSGJ-610（IL-5） IL-5可以诱导嗜酸性粒细胞的活化与迁移，成熟的嗜酸性粒细胞能够释放一系列炎症因子，引发气道炎症并造成永久性损伤，诱发嗜酸粒细胞性哮喘（EA）。据弗若斯特沙利文统计，2022年国内以EA为重要表型的中重度哮喘药品规模约21亿美元。目前哮喘治疗生物制剂渗透率仍处于较低水平，2022年仅为3.5%。国内针对IL-5靶点布局的管线较少，仅有GSK美泊利珠单抗、阿斯利康本瑞利珠单抗获批上市。据Insight数据，美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗2023年全球销售额，分别为20.63亿美元、15.53亿美元。三生国健610（IL-5）进度国产最快，具有BIC潜力，上市后有望快速抢占市场。据开源证券，IL-5国产厂家顺位第二是恒瑞医药，HR-1703针对嗜酸性粒细胞哮喘于2022年8月进入II期临床阶段。三生国健610（IL-5）2024年1月达到II期主要临床终点，2024年3月开启III期临床。II期临床结果表明，针对嗜酸性粒细胞增高的哮喘受试者，610给药4-8周后开始起效；随着给药时间的延长，610在改善FEV1和降低ACQ评分方面的疗效呈现出稳定增长的趋势，且有随剂量增加的趋势。非头对头临床试验结果表明，SSGJ-610疗效整体优于美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗。 SSGJ-613（IL-Iβ）目前认为痛风核心机制是MSU（单钠尿酸盐）激活NLRP3炎症小体释放IL-1β启动炎症反应，靶向IL-1β疗法有望成为新一代疗法。10%的高尿酸血症患者会进展为痛风，痛风典型首发症状是急性炎症性关节炎，数小时内症状发展至高峰，疼痛呈撕裂样、刀割样或咬噬样，难以忍受，治疗需求迫切。国内针对痛风性关节炎布局的管线整体不拥挤，已上市药物以激素类化药产品为主，暂无生物制品获批上市，国内IL-1β在研管线较少。三生国健613（IL-1β）疗效优异进度领先，凭借风湿科渠道优势，上市后有望快速抢占市场。国内尚无针对IL-1β的单抗获批上市，长春高新金纳单抗急性痛风性关节炎适应症于2024年4月率先申报NDA，三生国健613预计今年内完成急性痛风性关节炎适应症临床III期所有受试者入组。613具有全新的可变区序列，与目前海外上市的同靶点产品Canakinumab和Gevokizumab具有完全不同的结合表位。II期临床研究结果表明，613能够有效改善急性痛风性关节炎疼痛和发作频率，给药6h后即开始起效，200mg组72h VAS疼痛缓解与阳性对照得宝松组类似，且随着时间延长200mg组疼痛改善持续下降更为显著。613在预防痛风复发方面也显著优于阳性对照组，200mg与300mg组第12周新的痛风急性发作的受试比例分别为17.2%、14.4%，显著低于阳性激素对照组51.6%。凭借益赛普近20年销售经验，三生国健在风湿免疫科已积累较多的渠道与资源，能够为613未来商业化放量提供保障。 626（BDCA2）三生国健在新一代自免重磅靶点上超前布局。 BDCA2单抗可抑制与红斑狼疮相关的炎症介质产生，是针对CLE（皮肤型红斑狼疮）和SLE（系统性红斑狼疮）的潜力疗法。全球尚没有BDCA2单抗上市。三生国健626是具有BIC潜力的第二代靶向BDCA2单抗，国内进度第一，拥有巨大市场空间。 BDCA2靶点开发难度高，全球在研药物极少。三生国健626今年7月已递交中美IND申请，中国IND申请已获受理。渤健BIIB059进展最快，在两项CLE和SLE临床二期实验中都达到了所有主要终点和次要终点，基本验证成药性，目前正在开展多个临床III期实验。除这些外，大靶点上三生国健的IL-17A、IL-4R单抗临床进度也居国内第一梯队。自免的商业化逻辑一旦走通，将缔造一个长期稳定增长的内需大市场。国产自免龙头准备好了。来源 | 阿基米德Biotech（药智网获取授权转载）撰稿 | 阿基米德君责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

上市批准财报临床3期

2024-10-24

·阿基米德Biotech

老牌自免龙头太超前了

大单品何处寻？ 2024H1全球药品销售额 TOP10，自免药物上榜数量最多，共有4款，包括度普利尤单抗（IL-4Rα）66.32亿美元、乌司奴单抗（IL-12/23）53.36亿美元、修美乐（TNF-α）50.84亿美元、利生奇珠单抗（IL-23）47.35亿美元。与海外共振，国产自免大单品也有望诞生，而且集中诞生于白介素抗体（IL家族）。首个国产白介素抗体（IL-17A）今年8月获批上市，首个国产IL-4Rα单抗本月获批上市，标志着国产自免创新药在供给侧取得突破，仅次于肿瘤的第二大疾病市场正被激活。但是，鉴于修美乐过往在国内市场的惨淡经历，把自免商业化逻辑完全跑通仍存挑战。战战兢兢，如履薄冰，自免这个水桶容不得一块短板。今天探讨国内自免市场爆发的条件。老牌自免龙头三生国健超前进行IL家族最完整布局，包括608（IL-17A单抗）、610（IL-5单抗）、611（IL4Rα 单抗）、 613（IL-1β 单抗）、 621（IL-33 单抗），进度全部处于国产前三。其中，差异化布局SSGJ-610（IL-5单抗）与SSGJ-613（IL-Iβ单抗）两大管线，均进入III期临床，患者基数大，竞争格局好，极具放量潜力。在红斑狼疮领域超前布局新一代自免重磅靶点BDCA2。三生国健具备造血能力，创新没有后顾之忧，2024年前三季度，三生国健实现营业收入9.39亿元，同比增长28.58%，归母净利润2.33亿元，同比增长42.18%，扣非归母净利润2.17亿元，同比增长44.46%，研发投入合计3.54亿元，同比增长54.07%。作为国内最早一批进入自免赛道的玩家，三生国健在风湿科、银屑病等领域积累起丰富的渠道资源，拥有近20年商业化及规模抗体产业化和质量控制经验。 01 六边形战士自免疾病有100多种不同类型，大部分为慢性疾病，通常不会直接致死，但也难以根治，如强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮，一旦罹患则将难以逆转，被称为“不死癌症”，患者需要长期甚至终生用药，从而催生自免药物稳定的市场需求。据弗若斯特沙利文，2022 年国内自免药物市场为29亿美元，预计2030年增至199亿美元，年复合增速达27.2%。与此同时，自免领域也存在某些惰性，修美乐没有针对性进行调整，以致于在中国跋涉近15年，却渐行渐远。这个大市场已经沉睡得太久，要如何唤醒？降本增效优势自免并非致命性疾病，且长期治疗负担过大，患者属于价格敏感型。修美乐于2010年在中国获批上市后的9年内，几乎维持7600元/针，第一个月4针，需花费近3万元，以后每月两针，一年下来花费近20万元。直到2019年，修美乐才降到3160元/针，随后又降至1290元/针进入医保，但为时已晚，竞品白介素抗体开始攻城拔寨。这给国产自免创新药的定价敲响警钟，尤其是面临当前消费趋势，更是不可掉以轻心，降本增效能力将决定竞争力。三生国健是经历过降价和集采考验的。核心产品益赛普2022年在全国范围内下调价格，由原来25mg规格单价643元降价为320元，12.5mg规格单价374元降为188元。益赛普2023年在广东联盟区域实施集采，127元/支价格较非集采区域大幅下降，2024年上半年，益赛普集采扩面执行范围逐步扩大。在这种情况下，益赛普成功实现放量，营收近年总体保持稳定。公司持续进行工艺优化和工序精细化升级管理，2021-2024H1，在聚焦自免的战略指引下，销售费用率、管理费用率持续下降，净利率回升到20%以上。在增效方面，洞悉慢病的依从性需求，推出预充式益赛普水针剂，免除患者购买注射器和注射用水的繁琐流程，患者可以自行操作，在家可完成从溶液混合到注射用药的过程，提升治疗体验，从而收获增量市场。 IL家族卡位优势国内自免市场沉睡的另一个原因是长期缺乏对症生物药，存在极大未满足需求。 IL（白细胞介素）是一类非常重要的细胞因子家族，已知成员达38个，分别命名为IL-1～IL-38，在免疫调节、炎症反应、血细胞发育多个方面都具有重要作用。 IL家族（白介素抗体）在适应症多样化、疗效和安全性方面相较以往自免药物具有明显提升。随着海外大厂IL家族在国内陆续上市，已打破“自免无大单品”的魔咒。据PDB数据，诺华的司库奇尤单抗（IL-17A）2023年中国市场销售额约62.9亿元，同比增长96%。据中康开思系统数据，赛诺菲/再生元的度普利尤单抗（IL-4Rα）2022年中国销售额首次破10亿元，同比增长193.2%，2023年达18.07亿元，同比增长74.6%，2024Q1 达4.67亿元。自免疾病之间存在共患率，一款创新药至多可以捆绑约10个以上适应症，一旦首个适应症获批，随后有成为集束炸弹的可能，对占位领先的公司催化作用极强。IL家族打通这一逻辑，在度普利尤单抗上得到完美验证，目前已获批7个适应症，成为新一代自免药王。是时候轮到国产IL家族上场了。三生国健超前卡位IL主流靶点，全面锁定患者基数庞大的适应症，进度均位于国内前列（以下患者人数来自海通国际、国泰君安，临床进度来自开源证券）。 COPD（慢性阻塞性肺病）：国内患者约9600万人，611（IL4Rα 单抗）计划2024H2完成COPD适应症II期的中期分析，国产进度第一。 AD（特应性皮炎）：国内患者约6740万人，611（IL4Rα 单抗）计划2024H2完成中重度AD临床III期所有受试者入组，国产进度第三。哮喘：国内患者约5000万人，610（IL-5单抗）重度嗜酸性粒细胞哮喘III期临床启动并完成首例受试者入组，国产进度第一。痛风性关节炎：国内痛风患者2019年约有1620万，预计2030年可达约2400万人，急性痛风性关节炎是痛风的典型首发症状。613（IL-Iβ单抗）急性痛风性关节炎III期临床入组首例完成，国产进度第二。 CRSwNP（慢性鼻窦炎并鼻息肉患者）：国内患者约1000万人，611（IL4Rα 单抗）CRSwNP 启动III期临床，国产进度第二。银屑病：国内患者约超过650万人，608（IL-17A单抗）中重度斑块状银屑病适应症III期临床完成，同类产品中III期数据最好（非头对头临床），2024H2提交NDA，国产进度第三。商业渠道优势据中泰证券，自免疾病为慢病，单患治疗费用分散下沉，因此判断未来销售峰值/营业利润更多看商业化要素：渠道触达与下沉、品牌认知和营销人才积累。三生国健首款自免产品益赛普于 2005 年国内上市，早于原研企业在国内上市时间，迄今已有近20年自免商业渠道建设积累，覆盖国内医院4000余家，其中约2000家为三级医院，并深入下沉基层地市/县域市场。 02 避免同质化竞争同质化竞争是任何医药热门领域都需要提防的问题，三生国健在3个大靶点上建立起超越同行的优势。 SSGJ-610（IL-5） IL-5可以诱导嗜酸性粒细胞的活化与迁移，成熟的嗜酸性粒细胞能够释放一系列炎症因子，引发气道炎症并造成永久性损伤，诱发嗜酸粒细胞性哮喘（EA）。据弗若斯特沙利文统计，2022年国内以EA为重要表型的中重度哮喘药品规模约21亿美元。目前哮喘治疗生物制剂渗透率仍处于较低水平，2022 年仅为3.5%。国内针对IL-5靶点布局的管线较少，仅有GSK美泊利珠单抗、阿斯利康本瑞利珠单抗获批上市。据Insight数据，美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗2023年全球销售额，分别为20.63亿美元、15.53 亿美元。三生国健610（IL-5）进度国产最快，具有BIC潜力，上市后有望快速抢占市场。据开源证券，IL-5国产厂家顺位第二是恒瑞医药，HR-1703针对嗜酸性粒细胞哮喘于2022年8月进入II期临床阶段。三生国健610（IL-5）2024年1月达到II期主要临床终点，2024年3月开启III期临床。II期临床结果表明，针对嗜酸性粒细胞增高的哮喘受试者，610给药4-8周后开始起效；随着给药时间的延长， 610在改善FEV1和降低ACQ评分方面的疗效呈现出稳定增长的趋势，且有随剂量增加的趋势。非头对头临床试验结果表明，SSGJ-610疗效整体优于美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗。 SSGJ-613（IL-Iβ）目前认为痛风核心机制是MSU（单钠尿酸盐）激活NLRP3炎症小体释放IL-1β启动炎症反应，靶向IL-1β疗法有望成为新一代疗法。10%的高尿酸血症患者会进展为痛风，痛风典型首发症状是急性炎症性关节炎，数小时内症状发展至高峰，疼痛呈撕裂样、刀割样或咬噬样，难以忍受，治疗需求迫切。国内针对痛风性关节炎布局的管线整体不拥挤，已上市药物以激素类化药产品为主，暂无生物制品获批上市，国内IL-1β在研管线较少。三生国健613（IL-1β）疗效优异进度领先，凭借风湿科渠道优势，上市后有望快速抢占市场。国内尚无针对IL-1β的单抗获批上市，长春高新金纳单抗急性痛风性关节炎适应症于2024年4月率先申报NDA，三生国健613预计今年内完成急性痛风性关节炎适应症临床III期所有受试者入组。613具有全新的可变区序列，与目前海外上市的同靶点产品Canakinumab和Gevokizumab具有完全不同的结合表位。II 期临床研究结果表明，613能够有效改善急性痛风性关节炎疼痛和发作频率，给药6h后即开始起效，200mg组72h VAS疼痛缓解与阳性对照得宝松组类似，且随着时间延长200mg组疼痛改善持续下降更为显著。613在预防痛风复发方面也显著优于阳性对照组，200mg与300mg组第12周新的痛风急性发作的受试比例分别为17.2%、14.4%，显著低于阳性激素对照组51.6%。凭借益赛普近20年销售经验，三生国健在风湿免疫科已积累较多的渠道与资源，能够为613未来商业化放量提供保障。 626（BDCA2）三生国健在新一代自免重磅靶点上超前布局。 BDCA2单抗可抑制与红斑狼疮相关的炎症介质产生，是针对CLE（皮肤型红斑狼疮）和SLE（系统性红斑狼疮）的潜力疗法。全球尚没有BDCA2单抗上市。三生国健626是具有BIC潜力的第二代靶向BDCA2单抗，国内进度第一，拥有巨大市场空间。 BDCA2靶点开发难度高，全球在研药物极少。三生国健626今年7月已递交中美IND申请，中国IND申请已获受理。渤健BIIB059进展最快，在两项CLE和SLE临床二期实验中都达到了所有主要终点和次要终点，基本验证成药性，目前正在开展多个临床III期实验。除这些外，大靶点上三生国健的IL-17A、IL-4R单抗临床进度也居国内第一梯队。自免的商业化逻辑一旦走通，将缔造一个长期稳定增长的内需大市场。国产自免龙头准备好了。

上市批准财报临床3期

2024-09-29

·药精通Bio

自免“不觉晓”，靶点知多少？

OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769 随着对自免发病机制的了解，靶向炎性细胞因子、免疫细胞和细胞内激酶的生物药和小分子抑制剂已成为治疗自免疾病的标准手段，也成了创新药竞相争夺的一块肥肉！图注：部分已上市产品的获批适应症布局（人工整理，累惨本猫，或有偏颇，持续修订）今天我们聊一聊自免领域能够成药的靶点，都有哪些？ 01 细胞因子 1.1 TNF TNF是一种主要由髓系细胞和活化T细胞分泌促炎细胞因子，和多种自免疾病的发病有关。阻断TNF通路可以对多种自免疾病起到治疗作用，包括，类风关（RA）RA、幼年特发性关节炎（JIA）、强直性脊柱炎（AS）、银屑病和银屑病关节炎（PsA）等。而这个靶点也造就了曾经的全球“药王”阿达木单抗！除此外还有多款该靶点药物获得FDA批准，相关药物以及批准适应症情况如下表： 1.2 IL-17 IL-17A，通常称为IL-17，是Th17细胞亚群的标志性细胞因子，关于靶点的基本介绍在我们之前的文章也有写过（在文后有统一的合集，欢迎感兴趣的读者查看）。来自动物和临床研究的证据表明，IL-23/IL-17轴是多种自身免疫性疾病（如AS、PsA和RA）的治疗靶标。目前靶向IL-17药物包括，IL-17A（苏金单抗和依奇珠单抗）和IL-17RA（Brodalumab）等。 1.3 IL-23 IL-23作为IL-12家族的一员，是一种由DC和活化的巨噬细胞分泌的促炎细胞因子。IL-23和IL-12共用p40 亚基，但IL-23更广泛地参与自身免疫性疾病的发病机制。通过靶向IL-12/IL-23p40或IL-23p19，可以阻断IL-23信号。IL-23的阻断可有效治疗银屑病和PsA。从目前上市的药物看，靶向IL-12/IL-23p40抗体药物为乌司奴单抗，可阻断IL-12和IL-23；靶向IL-23p19的药物包括：Guselkumab、Tildrakizumab、Risankizumab和Mirikizumab，这些药物仅抑制IL-23。 1.4 IL-1 IL-1家族包括IL-1α和IL-1β，是和先天免疫反应密切相关的促炎细胞因子。IL-1和受体的结合，需要IL-1R1与IL-1R3形成异源三聚体，随后募集髓MYD88，并触发随后的激酶级联反应，从而促进炎症反应。目前研究认为在自免中IL-1β比IL-1α更重要。靶向IL-1的药物已有3种被批准：Canakinumab和Gevokizumab，这两种抗体药均靶向IL-1β；Anakinra，重组IL-1受体拮抗剂；Rilonacept，IL-1R1-Fc融合蛋白。抗IL-1疗法更广泛地用于自身炎症性疾病，如全身性 JIA、AOSD和 CAPS。其他具有高炎症负荷的疾病，如痛风和复发性心包炎，也可通过 IL-1 靶向治疗进行控制。另外，由于IL-1在炎症性疾病中的广泛作用，IL-1阻断有望在治疗顽固性自身免疫性疾病（包括SLE和系统性硬化症）及控制过度的促炎反应（如细胞因子释放综合征和巨噬细胞活化综合征）方面提供临床益处。 1.5 IL-6 IL-6是一种多效细胞因子，由各种类型细胞在感染、炎症和恶性肿瘤的情况下产生。 IL-6在生理和病理条件下具有多种生物学功能。生理状态下，IL-6负责巨噬细胞分化为M2状态，通过成骨细胞RANK配体表达的增加进行破骨细胞生成，及通过肝脏中的JAK-STAT通路进行急性期反应。病理（炎症）条件下，IL-6 通过调节FOXP3、RORC和IL-23R表达，参与Th17分化，同时IL-6对滤泡辅助性T细胞的发育和B细胞的成熟也很重要。阻断IL6通路可以通过靶向IL-6、IL-6R、gp130、JAK和STAT3来实现。这其中由于副作用，gp130和STAT3无法成药。目前抗IL-6抗体、抗IL-6R抗体和JAK抑制剂已被批准用于自免疾病的治疗。经典的IL-6抗体药物托珠单抗，目前被批准用于治疗RA、JIA、AOSD、巨细胞动脉炎和细胞因子释放综合征。 1.6 I型IFN I型IFN，包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ和IFN-ω。研究表明，IFN-α在自身免疫性疾病，尤其是SLE的发病机制中起着至关重要的作用，IFN-α以外的IFN 的作用尚不清楚。在SLE中，IFN-α通过刺激髓系DC、Th1细胞和B细胞及抑制Treg细胞来促进促炎反应，使用重组IFN-α治疗后产生的SLE样综合征的发展也表明 1 型IFN 在自身免疫性疾病中的病理作用。 IFN-α在SLE中的病理生理学意义,使得导致了I型IFN靶向免疫治疗的发展。Rontalizumab和Sifalimumab是靶向IFN-α的抗体，但在SLE中未能控制疾病活动。 02 靶向B细胞随着对B细胞功能的研究，B细胞被认为是自身免疫性疾病的积极参与者。B细胞耗竭疗法在RA和多发性硬化症（MS）中的成功也证明了B细胞在自免中的病理意义。除了在抗体产生中发挥作用外，B细胞还通过抗原呈递、三级淋巴组织的形成和细胞因子（如IL-6、TNF、IFN-γ和GM-CSF）的产生参与到自身免疫中。 2.1 CD20 CD20仅在pro-B细胞到记忆B细胞谱系中表达，不在浆细胞中表达。过去几十年，抗CD20疗法一直是B细胞耗竭的主要工具。利妥昔单抗是一种靶向CD20的嵌合抗体，可有效消除 CD20+ B细胞，耗尽分泌自身抗体的浆母细胞的细胞来源，并阻止不依赖抗体的B细胞功能，从而减轻自身免疫性炎症，已经在RA和MS中获得临床试验的成功。除利妥昔单抗外，多种具有不同结合表位、不同给药途径和效果的抗CD20药物在开发中。其中Ocrelizumab和Ofatumumab是人源化抗CD20 抗体，已被批准用于复发性MS。 2.2 CD19 CD19在CD20+ B 细胞以及 CD20- 浆母细胞和一些浆细胞上表达，可以起到针对抗 CD20 治疗耐药的B 细胞耗竭作用。人源化抗CD19抗体Inebilizumab已经被批准用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病，并且正在进行临床试验以治疗其他炎症性神经系统疾病。 2.3 B细胞活化靶点抑制B细胞的另一种方法是阻断与B 细胞成熟和存活密切相关的因子这包括：BAFF受体（BAFF-R），在除浆细胞外的大多数B 细胞亚群上表达；B细胞成熟抗原（BCMA），在浆母细胞和浆细胞上表达。贝利尤单抗是一种人源化抗BAFF抗体药物，是FDA批准的用于SLE的第一个靶向免疫疗法。然而，贝利尤单抗并不对所有SLE患者具有疗效。Ianalumab是一种抗BAFF-R的单克隆抗体，在原发性干燥综合征（pSS）患者的II期试验中显示出有希望的结果。 Telitacicept是一种TACI-Ig融合蛋白，基于其对BAFF/APRIL系统的抑制作用，也正在临床开发中。 03 靶向T细胞作为适应性免疫的关键参与者，T细胞在自身免疫的发生和发展中起着关键作用。因此靶向T细胞也是自免靶向药物开发的重要考量因素。 3.1 CD28 CD28信号通过激活MAPK、AKT和NF-κB通路激活T细胞。 CTLA-4是CD28的负反馈调节因子通过占据 CD80 和CD86 来抑制 CD28 信号传导。基于CTLA-4的负向调节，设计了CTLA4 胞外结构域和IgG Fc 区（阿巴西普，CTLA4-Ig）组成的融合蛋白，目前阿巴西普已经被批准用于治疗RA 和 JIA，已证实对控制炎症性关节炎有效。其它类似药物还包括Belatacept 和MEDI5256，正处于临床研究阶段。 3.2 CD40 CD40通路是T细胞的主要激活信号，与CD40L连接后，上调CD80和 CD86 表达。活化T 细胞的CD40L与靶细胞CD40结合时，多个激酶级联反应会激活转录因子，如NF-κB和AP1，以诱导细胞存活、增殖和分化。 CD40信号转导对于参与T 细胞依赖的抗体产生、生发中心形成和记忆 B 细胞分化的B 细胞-T 细胞相互作用尤为重要。由于其在 B 细胞功能中的关键作用，靶向CD40 信号转导的治疗潜力已在临床前和临床研究中得到研究。Iscalimab（一种人源化抗 CD40 mAb）最近的II 期试验显示pSS 患者的临床改善，随后的 III 期试验正在进行中。 3.3 其它靶向其他共刺激信号转导的免疫疗法，如ICOS和OX40 通路，也正在开发中，以抑制自身免疫性疾病中的 T 细胞效应功能。作为在活化的CD4+ T 细胞上表达的共刺激分子，ICOS和OX40参与T细胞的存活、分化和活化。 04 激酶靶向治疗 JAK家族由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成，与细胞因子受体（包括IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-13R 和1型IFN）、生长激素和促红细胞生成素有关。由于JAK在细胞因子通路的关键作用，JAK抑制剂已经被批准用于RA、PsA和溃疡性结肠炎。除JAK抑制剂外，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂也有望通过调节 B 细胞功能来改善自身免疫性炎症。目前正在研究 BTK 抑制剂在各种自身免疫性疾病中的应用，包括 RA、MS、pSS 和SLE。 05 结论过去几十年，靶向免疫药物的进步彻底改变了自免疾病患者的治疗和临床结果。目前的靶向免疫疗法通过阻断炎性细胞因子、细胞表面分子和细胞内激酶来抑制主要的促炎信号通路。尽管靶向治疗在自身免疫性疾病中取得了巨大成功，但在药物疗效和长期安全性方面仍未满足医疗需求。除了阻断炎症通路外，未来的疗法还旨在诱导长期的免疫耐受，同时保持保护性免疫功能。希望生物技术的进步和疾病知识将为开发具有更高治疗效果和最小不良反应的新药提供机会。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769

申请上市上市批准

100 项与 Gevokizumab 相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09911	Gevokizumab	-	DB12119

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
坏疽性脓皮病	临床3期	美国	XOMA (US) LLC	2014-11-01
坏疽性脓皮病	临床3期	澳大利亚	XOMA (US) LLC	2014-11-01
坏疽性脓皮病	临床3期	加拿大	XOMA (US) LLC	2014-11-01
眼部炎症	临床3期	美国	XOMA (US) LLC	2014-03-01
中间葡萄膜炎	临床3期	美国	Les Laboratoires Servier SAS	2013-02-04
中间葡萄膜炎	临床3期	阿根廷	Les Laboratoires Servier SAS	2013-02-04
中间葡萄膜炎	临床3期	亚美尼亚	Les Laboratoires Servier SAS	2013-02-04
中间葡萄膜炎	临床3期	澳大利亚	Les Laboratoires Servier SAS	2013-02-04
中间葡萄膜炎	临床3期	奥地利	Les Laboratoires Servier SAS	2013-02-04
中间葡萄膜炎	临床3期	巴西	Les Laboratoires Servier SAS	2013-02-04

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01965145 (EYEGUARD B, Pubmed \| Ocul Immunol Inflamm) 人工标引	临床3期	白塞氏葡萄膜炎	83	gevokizumab	廠鏇鹹壓簾壓襯鹽夢蓋(醖鑰夢淵選製糧製憲夢) = Gevokizumab did not significantly affect the risk of occurrence of ocular exacerbations. However, data suggested that gevokizumab could preserve visual acuity, reduce the uveitis severity, decrease the emergence of macular edema, and have a corticosteroid sparing effect. Gevokizumab was well tolerated 蓋顧蓋壓遞鹹夢鹹淵憲 (憲夢鏇醖觸膚選築夢廠 )	不佳	2018-01-01
				Placebo