The purpose of the study is to carry out multi-country (Ukraine and Mongolia), placebo-controlled, randomized Phase III trial in patients with drug-sensitive, multi-drug resistant (MDR-TB) and TB-HIV and identify efficacy and safety of whole-cell, heat-killed Mycobacterium vaccae formulated as a pill (V7) and consequently conduct confirmatory trials in intended registration countries, such as China, Russia and South Africa, etc.

开始日期2014-03-01

申办/合作机构

Immunitor, Inc.

[+3]

NCT01380119 / Completed临床2期IIT

Phase 2 Study of Orally Formulated Heat-killed Mycobacterium Vaccae Study in TB Patients

This is a phase II, randomized, placebo-controlled trial, aimed to seek the therapeutic benefit of V7 in combination with standard of care anti-Tuberculosis (TB) therapy (ATT) among Mycobacterium tuberculosis-infected sputum smear positive subjects. The results will be compared to placebo combined with standard ATT therapy. The trial will consist of one stage with sputum evaluation at months 1 and 2.

开始日期2011-08-01

申办/合作机构

Immunitor USA Inc.

[+1]

100 项与 Mycobacterium vaccae vaccine(Immune Network Ltd.) 相关的临床结果

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100 项与 Mycobacterium vaccae vaccine(Immune Network Ltd.) 相关的转化医学

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100 项与 Mycobacterium vaccae vaccine(Immune Network Ltd.) 相关的专利（医药）

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项与 Mycobacterium vaccae vaccine(Immune Network Ltd.) 相关的文献（医药）

2023-08-01·Obesity (Silver Spring, Md.)

Effect of synbiotics on weight loss and metabolic health in adults with overweight and obesity: A randomized controlled trial

Article

作者: Srivastava, Shalini ; Lyon, John ; Chandrasekaran, Kartik ; Connell, Mary

Abstract:

Objective:

The study aimed to investigate the effect of synbiotics on body composition and metabolic health in individuals with excessive body weight.

Methods:

The 12‐week randomized, double‐blind, placebo‐controlled clinical trial had individuals aged 30 to 60 years with BMI of 25 to 34.9 kg/m2. In total, 172 participants were randomly allocated to either synbiotic V5 or V7 groups or the placebo group. The primary outcome was change in BMI and body fat percentage. Secondary outcomes were changes in weight, other metabolic health and inflammatory markers, gastrointestinal quality of life, and eating behaviors.

Results:

The V5 and V7 groups had a significant reduction in BMI (p < 0.0001) from baseline to the end of the study, as opposed to the nonsignificant change in the placebo group (p = 0.0711). This reduction in the V5 and V7 groups was statistically significant when compared individually with the change in the placebo group (p < 0.0001). This corresponded well with the decrease in body weight with V5 and V7 (p < 0.0001). In addition, compared with placebo, the increase in high‐density lipoprotein was statistically significant in the V5 (p < 0.0001) and V7 groups (p = 0.0205). A similar trend was observed in the high‐sensitivity C‐reactive protein levels, with a statistically significant decrease in the V5 (p < 0.0001) and V7 (0.0005) groups.

Conclusions:

The study demonstrates that synbiotic V5 and V7 were effective in reducing body weight in individuals with lifestyle modification.

2022-06-01·International immunopharmacology2区 · 医学

Exogenous Annexin 1 inhibits Th17 cell differentiation induced by anti-TNF treatment via activating FPR2 in DSS-induced colitis

2区 · 医学

Article

作者: Xin, Wenjie ; Liu, Xing ; Hua, Zichun ; Zhou, Lulu

BACKGROUND:

Anti-TNF treatment has played a vital role in treating Inflammatory Bowel Disease (IBD). However, T helper 17 (Th17) cells, which facilitate the development of IBD, are not reduced and even increased during anti-TNF clinical studies. Therefore, inhibition of Th17 cells is of great significance for improving anti-TNF treatment.

METHOD:

DSS-induced colitis mice were treated with the anti-TNF nanobody V7 and ANX1, and the variation in intestinal Th17 cells and DCs was estimated by flow cytometry. RAW264.7 cells were used to study the differentiation mechanism of Th17 cells from colon and mesenteric lymphocyte nodes (mLN).

RESULTS:

Intestinal Th17 cells increased after DSS-induced colitis was well treated with V7 (10 mg/kg). Th17 cell differentiation induced by V7 was accounted for by the accumulation of the V7-TNF complex, which was phagocytized by lamina propria (LP) DCs and induced the upregulation of MHCII. V7-TNF complex phagocytized RAW264.7 (CPR) was constructed and directly induced Th17 cell differentiation in colon LPLs and mLN in vitro. After knocking down CIITA in RAW264.7 cells, the induction was inhibited. Furthermore, Annexin 1 (ANX1) was upregulated and activated the FPR2-STAT3 pathway to inhibit the differentiation of Th17 cells. Then, animal assay demonstrated that ANX1 (500 μg/kg) enhanced the therapeutic effect of V7 (10 mg/kg) on DSS-induced colitis accompanied by a decrease in Th17 cells in mLN and colon.

CONCLUSION:

The differentiation of Th17 cells induced by V7 was mediated by phagocytosis of V7-TNF complexes by DCs and regulated by exogenous ANX1 via activation of the FPR2-STAT3 pathway. The combination of V7 and ANX1 presented a better therapeutic effect than monotherapy on DSS-induced colitis.

2021-12-01·Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery4区 · 医学

Effects of Mycobacterium vaccae Aerosol Inhalation on Airway Inflammation in Asthma Mouse Model

4区 · 医学

Article

作者: Xiao, Huan ; Zhang, Qian-nan ; Li, Lao-dong ; Xu, Si-yue ; Li, Chao-qian ; Sun, Qi-xiang

Background:Mycobacterium vaccae vaccine, a composition of Mycobacterium proteins, has been known to have bidirectional immunomodulatory functions. Recent studies have shown that M. vaccae has a therapeutic potential for treating asthma. However, little is known regarding the effect of M. vaccae aerosol inhalation during allergen sensitization or challenge on asthma. The purpose of this study was to explore the effect and the underlying mechanism of M. vaccae aerosol inhalation during allergen sensitization or challenge on airway inflammation in an asthma mouse model. Methods: Asthma mouse models were established. Mice received aerosol inhalation with M. vaccae once daily during allergen sensitization or challenge for 5 days successively. Airway responsiveness, bronchoalveolar lavage fluid (BALF) cell count, histology, and cytokine concentrations (IL-4, IFN-γ, IL-10, and IL-17) were measured. The relative mRNA expression of ASC, caspase-1, TNF-α, and IL-1β was also determined. Expression of pulmonary NLRP3 and nuclear factor kappa B (NF-κB) protein was measured using immunohistochemistry and Western blot. Results:M. vaccae aerosol inhalation suppressed airway hyperresponsiveness and inflammation, reduced levels of IL-4, upregulated expression of IFN-γ and IL-10 in BALF, inhibited mRNA expression of pulmonary ASC, caspase-1, TNF-α, and IL-1β, and also inhibited expression of pulmonary NLRP3 and NF-κB protein during allergen sensitization or challenge. Conclusion:M. vaccae aerosol inhalation can suppress airway hyperresponsiveness and inflammation during allergen sensitization or challenge, and may be a promising approach for asthma therapy.

项与 Mycobacterium vaccae vaccine(Immune Network Ltd.) 相关的新闻（医药）

2024-04-14

·AIDD Pro

【第一百二十二期】AI+药物研发领域一周资讯

前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2024年4月12日【SARS-CoV-2】J. Med. Chem. | 发现SARS-CoV-2主要蛋白酶的一类新型PROTAC降解剂2024年4月11日【机器学习】ACS Omega | 基于多维机器学习和分子动力学模拟的NBTI抗菌药物对DNA旋切酶的动态分析和结合亲和力预测2024年4月11日【深度学习】J. Chem. Theory Comput. | PeSTo-Carbs:预测蛋白质-碳水化合物结合界面的几何深度学习2024年4月11日【蛋白质模拟】J. Chem. Inf. Model. | 基于结构的蛋白质组装模拟，包括各种结合位点和构象2024年4月10日【分子设计】JACS Au | 增强记忆：基于强化学习的样本高效生成分子设计2024年4月10日【药物靶标】ACS Infect. Dis. | 核梭杆菌烯酰ACP还原酶(FabK)作为窄谱药物靶标的评价具体信息，请滑动下方文字1.【SARS-CoV-2】在过去二十年中，我们目睹了三次冠状病毒(CoV)爆发，包括由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行。主蛋白酶(Main protease, MPro)是多种冠状病毒中高度保守的蛋白酶，对病毒的复制和发病至关重要，是抗病毒药物开发的主要靶点。在这里，我们利用蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)技术开发了一类新的小分子抗病毒药物，诱导SARS-CoV-2 MPro的降解。其中，MPD2通过时间依赖、crbn介导和蛋白酶体驱动的机制，有效降低293T细胞中MPro蛋白水平。此外，MPD2在SARS-CoV-2感染的A549-ACE2细胞中表现出显著的降低MPro蛋白水平的功效。MPD2对多种SARS-CoV-2毒株也显示出有效的抗病毒活性，并对耐nirmatrelvir病毒表现出增强的效力。总的来说，这项概念验证研究强调了MPro靶向蛋白降解的潜力，这是一种开发抗病毒药物的创新方法，可以对抗耐药病毒变体。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c02416DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.3c024162.【机器学习】细菌II型拓扑异构酶是抗菌化疗的重要靶点。新型细菌拓扑异构酶抑制剂(NBTIs)是一类新发现的抗菌药物。预测它们与这些酶的结合亲和力将有助于新nbti的从头设计/优化。利用体外NBTI实验数据，构建了金黄色葡萄球菌(q2 = 0.791)和大肠杆菌(q2 = 0.806)的多维DNA回转酶综合模型。根据我们最近的研究，这两个模型都准确地预测了26个nbti的ic50。为了研究NBTI的动态特征和与这两个靶点的结合，对10个选定的NBTI进行了分子动力学(MD)模拟。对MD生成轨迹的分析证实了nbti在两种酶中建立的关键氢键和疏水接触。此外，采用线性相互作用能(LIE)方法计算了选择的nbti的结合自由能，并采用内部推导的拟合参数(α = 0.16， β = 0.029， γ = 0.0，截距= - 1.72)，成功地适用于革兰氏阳性/革兰氏阴性病原体的DNA回旋酶。两种方法都能准确预测nbti对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌DNA旋切酶的结合自由能。我们相信，这种集成的建模方法在从头设计和优化有效的nbti以对抗耐药细菌病原体方面是有价值的。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsomega.4c00036DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsomega.4c000363.【深度学习】蛋白质结构转换器(PeSTo)是一种几何转换器，在预测蛋白质-蛋白质结合界面和区分与核酸、脂质、小分子和离子的界面方面表现出优异的性能。在这项研究中，我们引入了PeSTo-碳水化合物，这是PeSTo的延伸，专门用于预测蛋白质-碳水化合物结合界面。我们使用独立的测试集来评估这种方法的性能，并将它们与以前的方法进行比较。此外，我们强调了该模型专门预测涉及环糊精的界面的能力，环糊精是一种具有生物学和药学意义的碳水化合物。尽管缺乏环糊精的结构数据，但我们的方法始终保持着显著的准确性。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jctc.3c01145DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jctc.3c011454.【蛋白质模拟】许多生物功能是由多种蛋白质和其他细胞大分子形成的大复合物介导的。最近在实验结构确定，以及使用深度学习方法的综合建模和蛋白质结构预测方面的进展，导致解决的多蛋白质组装的数量迅速增加。然而，从它们的组件组装大型复合物的过程很少得到很好的研究。我们介绍了一个快速的基于计算结构(SB)的模型GoCa，该模型允许根据已知的天然结构跟踪大型多蛋白复合物的组装过程。超越现有的SB Go -type模型，它区分了亚基内部和亚基之间的相互作用，允许我们包括耦合折叠和结合。它自动解释了复合体中相同亚基的排列，并允许在组装过程中经历全局转变的蛋白质的情况下定义多个最小(天然)结构。该模型成功地在几种多蛋白复合物上进行了测试。GoCa程序的源代码(包括教程)可在Github上公开获取:https://github.com/ZachariasLab/GoCa。我们还提供了一个web源，允许用户快速生成GoCa模拟所需的输入文件:https://goca.t38webservices.nat.tum.de。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c00212DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.4c002125.【分子设计】样品效率是分子从头设计的一个基本挑战。理想情况下，分子生成模型应该学会在最少调用oracle(计算属性预测器)的情况下满足期望的目标。当使用可以提供更高的预测准确性但会增加大量计算成本的oracle时，这个问题变得更加明显。因此，在实际的计算预算下，设计出针对这种预言进行优化的分子是不可能实现的。基于简化分子输入行输入系统(SMILES)的分子生成模型在与强化学习相结合时显示出显著的样本效率，这在实际分子优化(PMO)基准测试中得到了证明。在这里，我们首先展示了经验重放大大提高了多个先前提出的算法的性能。接下来，我们提出了一种新的算法，称为增强记忆，将数据增强与经验回放相结合。我们展示了从oracle调用中获得的分数可以被重用来多次更新模型。我们将增强记忆与先前提出的算法进行了比较，并在开发任务，需要探索和开发的药物发现案例研究以及明确优化量子力学特性的材料设计案例研究中显示出显着提高的样本效率。我们的方法实现了一种新的最先进的样品高效从头分子设计，优于所有以前报道的方法。代码可在https://github.com/schwallergroup/augmented_memory上获得。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/jacsau.4c00066DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/jacsau.4c000666.【药物靶标】有核梭杆菌是一种居住在口腔内的病原体，它会导致机会性疾病，如牙周病和胃肠道癌症，这涉及到微生物群失衡。广谱抗菌药物虽然对具核梭菌感染有效，但会加剧生态失调。这就需要发现更有针对性的窄谱抗菌剂。因此，我们研究了梭杆菌烯酰acp还原酶II (ENR II)同工酶FnFabK (C4N14_ 04250)作为窄谱药物靶点的潜力。ENRs催化细菌脂肪酸合成途径中的限速步骤。生物信息学表明，在四种不同的细菌ENR亚型中，F. nucleatum特异性编码FnFabK。遗传学研究表明，fabK对核仁梭菌的生长是必不可少的，因为该基因不能被删除，在实验条件下，沉默其mRNA会抑制生长。值得注意的是，外源脂肪酸未能恢复fabK沉默引起的生长抑制。对已知FabK抑制剂的合成苯咪唑类似物进行筛选，发现FnFabK酶活性抑制剂(即681)和F. nucleatum生长抑制剂(IC50为2.1 μM (1.0 μg/mL)， MIC为0.4 μg/mL。外源脂肪酸对681抗核仁赤霉病菌的活性没有减弱作用。此外，FnFabK被证实是681的细胞内靶点，这是基于FnFabK转移mic的过表达和FnFabK中氨基酸替换或其他影响脂肪酸生物合成的遗传位点突变的681抗性突变体。681对一系列共生菌群的活性最低，对生理性脂肪酸中的链球菌活性较低。综上所述，FnFabK是窄谱抗菌药物发现和开发中必不可少的药物靶向酶。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsinfecdis.3c00710DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsinfecdis.3c00710上下滚动查看更多药企动态2024年4月12日【基因泰克】基因泰克终止超30亿美元合作2024年4月12日【Century Therapeutics】融资6000万美元并完成收购，加码自免疾病细胞治疗布局2024年4月12日【诺诚健华】诺诚健华启动奥布替尼联合疗法III期临床，一线治疗MCL2024年4月11日【诺华】超10亿美元！诺华引进Arvinas的AR PROTAC2024年4月11日【齐鲁制药】首个！齐鲁制药「罗普司亭」生物类似药获批上市2024年4月10日【Vertex】Vertex 49亿美元收购Alpine，扩充自免管线各动态具体信息，请滑动下方文字1.【基因泰克】4月12日，Adaptimmune Therapeutics宣布，其与基因泰克公司于2021年达成的战略合作已经终止。2021年9月，Adaptimmune与基因泰克达成合作协议，共同开发癌症异体T细胞疗法。基因泰克支付1.5亿美元预付款，接下来五年支付额外的1.5亿美元，加上里程碑金额总协议金额超过30亿美元。该合作涵盖针对多达5个共享癌症靶点的“现货型”细胞疗法的研发，以及开发一种新型同种异体个性化细胞治疗平台。链接网址请戳我2.【Century Therapeutics】Century Therapeutics今天宣布将收购Clade Therapeutics来增强其在癌症和自身免疫性疾病领域中，基于诱导多能干细胞（iPSC）细胞疗法的管线和平台。Century同时宣布完成6000万美元的融资，所获资金将用以支持该公司在自身免疫性疾病方面的研发活动。Century并计划将其主打项目CD19靶向诱导自然杀伤细胞（iNK）疗法CNTY-101的临床开发扩展到其他自身免疫性疾病适应症。链接网址请戳我3.【诺诚健华】4月12日，诺诚健华在ClinicalTrials.gov官网登记了一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的III期临床试验（NCT06363994），旨在评估奥布替尼+苯达莫司汀+利妥昔单抗对比苯达莫司汀+利妥昔单抗用于未经治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者的疗效与安全性。链接网址请戳我4.【诺华】4月11日，Arvinas宣布已与诺华签订独家战略许可协议，合作开发Arvinas的第二代雄激素受体(AR) 降解剂 ARV-766，用于前列腺癌患者；同时，Arvinas将另一款处于临床前在研靶向AR降解剂AR-V7出售给诺华。链接网址请戳我5.【齐鲁制药】4月11日，国家药监局官网显示，齐鲁制药的注射用罗普司亭获批上市，用于治疗免疫性血小板减少症（ITP）。这是国内首个获批上市的罗普司亭生物类似药。免疫性血小板减少症是一种获得性自身免疫性疾病，发病率约占出血性疾病的1/3，为临床上最常见的出血性疾病之一。临床表现为外周血小板数降低和/或出血。成人ITP患者易发生颅内出血，儿童ITP患者更易于发生其他严重的出血症状。链接网址请戳我6.【Vertex】4月10日，Vertex Pharmaceuticals 和Alpine Immune Sciences共同宣布，两家公司已达成最终协议，根据协议，Vertex将以每股65美元或约49亿美元的现金收购Alpine。该交易获得了Vertex和Alpine董事会的一致批准，预计将于本季度晚些时候完成。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2024年4月18-19日举办第四届I-RNA小核酸药物深度聚焦峰会2024年5月9-11日知闻&知产荟萃举办第二届亚太生物医药知识产权创新峰会2024年6月20-21日智药邦举办2024人工智能与生物医药生态大会2024年6月27-28日上海求实医药咨询有限公司举办ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字第四届I-RNA小核酸药物深度聚焦峰会会议时间：2024年4月18日-19日会议地点：苏州会议主旨：破解递送挑战与CMC难点，汇聚最新临床进展与热门研发方向；构建小核酸药物专属交流平台，打造产业闭环，推动国产小核酸药物产业化进程。链接网址请戳我第二届亚太生物医药知识产权创新峰会主办方：知闻&知产荟萃会议时间：2024年5月9日-11日会议地点：上海会议主旨：以“知识产权赋能发展，中国药企创新未来”为核心主题，重点探讨中医药知识产权保护、深入探讨专利链接制度：推动创新与仿制的平衡发展，为医药行业提供知识产权保护与创新思路。链接网址请戳我2024人工智能与生物医药生态大会主办方：智药邦会议时间：2024年6月20日-21日会议地点：上海会议主旨：充分介绍和讨论AI赋能生物医药领域的前沿进展、重要案例、关键问题和各方思考，加强交流与合作，加速生物制药相关技术和产业的发展。链接网址请戳我ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛主办方：上海求实医药咨询有限公司会议时间：2024年6月27日-28日会议地点：北京会议主旨：聚焦CGT领域开发的核心问题，破除技术壁垒，推动产业不断前进，开启生物医药产业下一个风口！链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD 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蛋白降解靶向嵌合体临床结果临床1期

2024-04-13

·精准药物

诺华11.6亿美元获得Arvinas两款PROTAC的独家授权

2024年4月12日，Arvinas宣布已与诺华（“Novartis”）公司签订独家战略许可协议，合作开发Arvinas的第二代雄激素受体(AR) 降解剂 ARV-766，用于前列腺癌患者；同时，Arvinas将另一款处于临床前在研靶向AR降解剂AR-V7出售给诺华。根据协议条款，诺华将负责ARV-766的全球临床开发和商业化，并将拥有临床前AR-V7项目的所有研究、开发、制造和商业化权利；Arvinas 将收到1.5 亿美元的预付款，并有资格获得高达 10.1 亿美元的额外开发、监管和商业里程碑，以及 ARV-766 的分级特许权使用费。关于ARV-766ARV-766是一款新型、可口服给药的AR PROTAC，通过诱导AR和E3泛素连接酶复合物之间的蛋白质-蛋白质相互作用，使AR泛素化并通过蛋白酶体的降解。相较于公司开发的第一代靶向AR PROTAC药物ARV-110，ARV-766对H875Y和T878A等多种突变体亚型具有降解能力的同时，能够更有效地实现对AR L702H突变的覆盖；动物模型显示，ARV-766具有降解实力和肿瘤抗增殖活性。此前，公司在2023 ESMO披露的用于治疗患有男性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1/2 期剂量递增和扩展试验的中期数据显示：（1）对于携带 AR LBD 突变（包括AR L702H）的 mCRPC 患者中，ARV-766展示出广泛的疗效和出色的耐受性：（2）携带任何 AR LBD 突变的肿瘤患者的 PSA50 为 41%，任何携带 AR L702H 突变的肿瘤患者的 PSA50 为 50%；（3）ARV-766 的耐受性良好，没有发生 ≥ 4 级的 TRAE。最常见的 TRAE 为 1 级或 2 级，包括疲劳 (29%)、恶心 (14%)、呕吐(11%) 和腹泻 (11%)。由于 TRAE 导致的停药率为 4%。基于上述数据，Arvinas将优先启动ARV-766治疗mCRPC的3期临床试验，并预定在2024年第二季度与监管单位进行相关讨论。关于靶向AR PROTAC雄激素受体AR是一种转录因子，对细胞的生长、存活和增殖至关重要。研究发现，AR对正常的前列腺发育至关重要，但AR也能促进前列腺癌细胞的生长增殖。先前成功靶向AR信号传导的策略主要集中在用阿比龙等药物阻断雄激素合成，或者用恩扎鲁胺和阿帕鲁胺等AR拮抗剂抑制AR功能来发挥治疗作用。然而，这些小分子抑制剂对具有AR基因扩增、突变和交替剪接的晚期前列腺癌无效，且小分子药物在临床使用过程中也出现了耐药。在大多数对这些AR靶向药物耐药的前列腺癌中，AR信号传导功能持续活跃，并继续在肿瘤进展中发挥关键作用。因此，开发一种新型有效的AR靶向疗法至关重要。对于针对AR的PROTAC降解剂的设计，AR配体可以是激动剂、拮抗剂或 AR变构位点结合剂。E3连接酶配体可以是MDM2 抑制剂、凋亡蛋白 (IAP) 抑制剂、VHL配体和CRBN配体等。在全球范围来看，临床进度最快的管线是Arvinas的bavdegalutamide（ARV–110）和开拓药业的GT20029；据推测，倘若ARV–110能成功上市，最终年销售额峰值或许在 10 亿美元上下。据不完全统计，目前在研的靶向AR PROTAC约33种。关于ArvinasArvinas 是一家临床阶段的生物技术公司，致力于通过发现、开发和商业化降解致病蛋白的疗法，改善患有衰弱和危及生命的疾病的患者的生活。Arvinas 使用其专有的PROTAC® Discovery Engine 平台来设计针对嵌合体的靶向蛋白降解剂，利用人体自身的天然蛋白质系统选择性、高效地降解和去除致病蛋白。公司有四个处于临床阶段的在研项目：vepdegestrant (ARV-471)，用于治疗局部晚期或转移性 ER+/HER2- 乳腺癌患者; ARV-766 和 bavdegalutamide，用于治疗患有转移性去势抵抗性前列腺癌的男性；ARV-102用于治疗神经退行性疾病患者。近日，公司在2024 AACR上披露了靶向BCL6降解剂ARV-393的最新研究进展，该药物目前已完成了提交新药临床试验申请(IND)的相关研究。参考资料1、公司官网2、同写意Biotech、DeepTech深科技声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体临床结果临床3期引进/卖出临床1期

2024-04-12

·医药观澜

诺华超10亿美元获PROTAC产品；海创药业、华东医药公布靶向蛋白降解剂管线研究数据！

▎药明康德内容团队报道今日（4月12日）消息，诺华将以超10亿美元获得Arvinas公司第二代靶向雄激素受体（AR）的PROTAC®在研药物ARV-766在全球范围内的开发和商业化权利，并将同时获得Arvinas公司的另一款处于临床前阶段的AR靶向PROTAC降解剂AR-V7。这一消息的到来也再次引起了行业对PROTAC的关注。靶向蛋白降解嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras，以下简称PROTAC）是一类创新的药物形式，它们利用人体自身的蛋白质降解机制来选择性地消除致病蛋白质，开创了一条新的疾病治疗途径，全球范围内已有许多PROTAC在研药正在临床和临床前研究阶段。近日，海创药业、华东医药分别宣布，在日前举行的2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了其在研PROTAC的临床前研究结果。本文将根据AACR摘要介绍这几款药物的研究数据，仅供读者参阅。海创药业：公布三款在研PROTAC临床前研究数据本届AACR年会上，海创药业共有6项临床前研究成功入选“突破性研究摘要”（Late-Breaking Research），其中3项研究是其PROTAC在研药物。HP518：AR靶向PROTACHP518是海创药业开发的一款靶向AR的PROTAC。本届大会上，海创药业公布了HP518治疗AR阳性三阴性乳腺癌的临床前研究结果。根据海创药业的AACR摘要，三阴性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌的约15%-20%，患者通常预后不佳。AR在约50%的三阴性乳腺癌中表达，因此抗雄激素疗法可能是治疗AR阳性三阴性乳腺癌的一种有前景的策略。本次公布的研究显示，HP518可在多种TNBC细胞系中强效降解AR，并可有效抑制AR阳性TNBC细胞增殖。同时，在MDA-MB-453细胞系来源的肿瘤异种移植物（CDX）和患者来源的异种移植物（PDX）小鼠模型中，HP518可显著且剂量依赖性地抑制肿瘤生长。此外，HP518与PI3Kα抑制剂（PI3KCA激活突变常在AR阳性TNBC中表达）alpelisib联合使用也表现出协同抗肿瘤活性。HC-4955：靶向AR-V7的PROTACHC-4955是海创药业开发的一种靶向AR-V7的新型PROTAC。本届大会上，研究人员公布了HC-4955用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的临床前研究结果。公开资料显示，AR剪接变异体7（AR-V7）是临床上常见的剪切变异体，表达于75%的mCRPC患者中，它与mCRPC患者的内分泌治疗的耐药性和不良预后相关，因此靶向AR-V7的蛋白降解剂有望为这类患者带来一种新型的治疗选择。研究显示，HC-4955不仅可以降解野生型AR(WT-AR)和AR-V7突变体，还可有效降解AR-LBD突变体，包括L702H和T878A，这些突变也与雄激素受体信号抑制剂(ARSi)耐药性相关。此外，HC-4955可强烈抑制ARSi耐药性前列腺癌细胞系的增殖。在携带AR-V7的22Rv1细胞系来源的肿瘤异种移植物(CDX)和患者来源的异种移植物(PDX)小鼠模型中，HC-4955显示出显著的抗肿瘤活性，大多数肿瘤完全消退。研究认为，该临床前结果支持HC-4955治疗mCRPC的临床开发。HP568：靶向ER的PROTACHP568是海创药业开发的一种靶向雌激素受体(ER)的口服PROTAC，正处于临床前开发阶段。根据海创药业的AACR摘要，ER在75%的乳腺癌中表达，并且在ER乳腺癌的肿瘤发生和进展中发挥关键作用。针对ER的内分泌治疗是ER+乳腺癌的主要治疗方法，但由于ER基因突变，不可避免地会产生耐药性。ER靶向PROTAC作为一种新兴的新模式，有望通过降解ER来中断ER信号传导，并为解决乳腺癌患者内分泌治疗的耐药性提供一种新型的治疗方案。本次在AACR上披露的数据显示，作为一种ER靶向PROTAC，HP568对野生型ER和ER突变体都非常有效。同时，HP568具有良好的ADME特性。在相关比较疗效研究中，HP568表现出剂量依赖性和优异的疗效，与药物暴露曲线和PD生物标志物非常一致。此外，HP568还显示出与CDK4/6抑制剂组合的协同效应。而且HP568在动物毒性研究中显示出了良好的耐受性。华东医药：公布HPK1靶向PROTAC临床前研究数据本届AACR大会上，华东医药公布了其在研HPK1靶向PROTAC项目HDM2006的临床前研究数据。体外活性研究表明，该候选药可高效降解HPK1。蛋白组学研究显示，其仅显著降低HPK1水平，显示出高降解选择性。大、小鼠的药代动力学研究结果显示，该在研药具有优异的口服暴露和高的口服生物利用度，组织分布合理。在小鼠MC38皮下荷瘤模型中，极低剂量HDM2006还显示与抗PD1抗体联用即可发挥协同抑瘤作用。此外，该候选药也表现出了良好的安全性。参考资料：[1] Arvinas Enters into a Transaction with Novartis, including a Global License Agreement for the Development and Commercialization of PROTAC® Androgen Receptor (AR) Protein Degrader ARV-766 for the Treatment of Prostate Cancer. Retrieved April 11, 2024 from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-enters-transaction-novartis-including-global-license[2] 2024 AACR重磅摘要|海创药业6项全球首创肿瘤药物研究成果亮相发布！Retrieved April 11, 2024 from https://mp.weixin.qq.com/s/-Z8IgtMBHSYonfcTCfNbpA[3] 华东医药HPK1 PROTAC研究项目HDM2006即将亮相AACR 2024. Retrieved Mar 25, 2024 from https://mp.weixin.qq.com/s/5Dy3VecYjYEqceh_JCOkaQ本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

AACR会议蛋白降解靶向嵌合体临床结果

100 项与 Mycobacterium vaccae vaccine(Immune Network Ltd.) 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肺结核	临床3期	-	Immune Network Ltd.	-
肺结核	临床3期	-	Immunitor, Inc.	-

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01977768 (imm03, Pubmed) 人工标引	临床3期	结核	152	V7	窪範選齋淵鏇網醖鬱繭(觸鏇衊衊憲憲構繭襯鬱) = 醖簾鹹襯獵繭鏇襯繭夢襯網選衊淵衊膚夢襯膚 (積獵願獵餘膚觸壓鹹網 ) 更多	积极	2019-12-12
				Placebo	窪範選齋淵鏇網醖鬱繭(觸鏇衊衊憲憲構繭襯鬱) = 糧製憲製憲製製膚獵簾襯網選衊淵衊膚夢襯膚 (積獵願獵餘膚觸壓鹹網 ) 更多
NCT01380119 (Pubmed \| Immunotherapy)	临床2期	结核	41	heat-killed Mycobacterium vaccae (Immodulon batch) formulated as an oral pill (V7) (V7 (heat-killed Mycobacterium vaccae))	淵淵窪願糧範蓋遞範憲(壓簾鬱艱鬱糧膚衊觸蓋) = 獵壓醖廠鏇鬱廠鬱簾築網築積壓鏇遞鏇構範積 (廠艱鏇繭構鏇鑰構餘築 )	积极	2013-10-01
				Placebo	淵淵窪願糧範蓋遞範憲(壓簾鬱艱鬱糧膚衊觸蓋) = 簾獵獵觸積積積鹽範簾網築積壓鏇遞鏇構範積 (廠艱鏇繭構鏇鑰構餘築 )
NCT01380119 (Pubmed \| Hum Vaccin Immunother)	临床2期	结核	43	heat-killed Mycobacterium vaccae (Longcom batch) formulated as an oral pill (V7) (V7 (heat-killed Mycobacterium vaccae))	簾鏇憲積夢蓋觸顧鏇選(鹽鹹獵鹹醖繭繭窪壓膚) = 網鬱繭範壓窪積築簾網蓋鹹獵選廠範製願鏇願 (鬱觸簾鏇積鑰簾簾願襯 )	-	2013-09-01