Kenaitinib

在创新药世界，所有人都希望做大做强。过去几年的PD-1热潮，就是最好的印证。数十年难得一遇的广谱大靶点，带来极高的想象空间，驱使着药企们不断入局。但再大市场，也架不住内卷的挤压，大靶点，最终变成了小市场。“内卷”，不仅在PD-1，更在于其它大靶点。这使得biotech的生存空间不断被挤压。但与此同时，整个国内创新药生态也在不断发生变化。Biotech开始主动追求“做小”，在“夹缝”中求生。当前申报科创板IPO韬略生物就是这样一个例子。其核心管线主打错位竞争，针对罕见的基因突变群体。对于韬略生物来说，虽然核心管线针对的患者群体规模有限，最终限制了天花板。但凡事有利有弊，这一策略也能因为满足临床未满足需求的特殊性，加快临床进度。对于biotech来说，这未尝不是一个可行的策略。虽然尚未有管线上市，但韬略生物的梦想并不小，其在科创板上市期望的融资估值是100亿。那么，韬略生物能够圆梦吗？‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍/ 01 /“夹缝”中求生创新药研发如何以差异化取胜？答案不尽相同，更好的安全性、更低的副作用、更优的依从性……相比现有药物，任一维度的改善，都称得上是差异化。除此之外，更大的差异化竞争，是走没有人走的路。比如，在夹缝中求生的韬略生物。韬略生物的核心管线有3个，分别是苏特替尼、TL118、克耐替尼。这3个管线，都称得上是夹缝中求生——同类机制药物难以触及的患者群体。首先来看苏特替尼，这是一款EGFR-TKI。当前，市面上已经有多款EGFR-TKI上市。不过，苏特替尼针对的是两类特殊群体。一类是非耐药性的非典型突变群体，比如不常见的L861Q、G719X、S768I突变患者群体；另一类则是第三代EGFR一线治疗后耐药的非典型突变群体。对于TKI来说，天然的弱点是耐药性。为了应对耐药性问题，EGFR-TKI从一代升级到如今的三代，四代药物的竞争也已经打响，即满足三代EGFR-TKI耐药患者的需求。不过，苏特替尼的针对的三代耐药非典型突变的患者群体，即与主流的四代EGFR-TKI形成错位竞争。再来看TL118。TL118是一款TRK小分子抑制剂。当前，市面上已有拉罗替尼和恩曲替尼等同类药物上市，TL118主要针对现有药物的耐药群体。根据公司招股书，TL118有较高的针对耐药性突变的抑制活性。最后来看克耐替尼。克耐替尼一款EGFR/BTK双靶点抑制剂。与苏特替尼不同，其不针对特定突变的群体，而是针对经EGFR抑制剂治疗后，脑转移或脑转移进展的晚期非小细胞肺癌患者，主要解决癌细胞中枢神经系统远端转移的问题。就当前来说，肺癌中枢神经系统转移也是预后效果最差的肺癌并发症之一，缺乏有效的治疗手段，患者的自然生存期仅为1-2个月。总的来说，韬略生物的策略就是，避开现有药物的锋芒，而是在“夹缝”中寻找自己的机会。那么，该如何看待这一策略呢？/ 02 /牺牲与所得从临床推进角度来说，这一策略能够节省时间成本，加快研发进程。核心原因在于，韬略生物研发药物针对的适应症，大部分都未有药物上市，因此能够单臂研究申报上市。所谓单臂研究，指的是即单组临床试验。顾名思义，就是仅有一个组的研究，没有为试验组设计相对应的对照组，或者对照试验为其本身。与之对应的是双臂研究。即为两组试验，病例组和对照组，通常两组需要“双盲”，研究者和病人均无法得知所在的小组。相较于双臂研究，单臂研究更为简单，省时省力，通常只是作为探索性试验。正常情况下，只有经过多臂、双盲的临床试验得出来的数据，才会被监管认可。但CDE规定，在满足临床未满足需求的情况下，研发药物可以通过单臂试验结果获得有条件上市，后续再开展确证性临床试验，也就是先上车后买票。当前，苏特替尼开展的所有3项临床，都为单臂研究；TL118在美国开展针对儿童晚期实体瘤的适应症也是单臂研究。不过，凡事都有两面性。韬略生物的策略是避开主流药物锋芒，也因此失去了主要的患者群体。例如，苏特替尼进展最快的适应症为，针对携带非耐药性EGFR非经典突变（L861Q、G719X 和/或 S768I）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。根据招股书，我国该类患者群体约为3万人，理想情况下的销售峰值约为5亿元。国内如此，海外也是这样。在美国非小细胞癌领域，携带非耐药性EGFR非经典突变（E709A、E709K、R776H、G724S、G779F等）的群体，加上携带经第三代EGFR抑制剂一线治疗后产生的耐药性非经典突变患者群体规模，只有约3100人。在这一背景下，苏特替尼必然没有施展拳脚的大空间。生存空间更窘迫的是TL118。根据招股书，TL118针对NTRK基因融合阳性的群体，中国销售收入峰值大约为3.3亿元。若届时其主要针对现有药物的耐药患者群体，销售费峰值将会进一步下降。很显然，在选择临床加速、竞争较弱等优势的同时，韬略生物也主动让出了大部分创新药市场。/ 03 /现在与未来小biotech也有大梦想。根据上交所官网，韬略生物融资规模预计为10.73亿元，对应发行的股本不超过10%。按照该数字计算，韬略生物上市的期望估值超过100亿元。目前，除了苏特替尼、TL118、克耐替尼，韬略生物其它管线包括HER2小分子抑制剂等，面临研发过于早期以及赛道竞争过于激烈的问题，未来充满不确定性。这意味着，韬略生物虽然仅处于“VC”阶段，但已然把成熟阶段的预期全部释放。不过，从产业发展角度来说，我们无疑应该鼓励更多像韬略生物这样的选手出现。过去几年，创新药环境虽然得到了极大的改善，临床研究也如雨后春笋般涌现。但大部分都是同质化的竞争，存在低水平重复的情况，浪费临床资源。这也是为什么，国内创新药领域现阶段被人诟病大而不强。而Biotech的本质是勇于向无人区挺进。只有这样，才能促进整个创新生态的良性循环。换句话说，当越来越多像韬略生物这样的企业出现，才真正意味着，中国创新药行业又往前迈进了一大步。文／朱来‍‍‍‍‍‍

6月21日，据上交所披露，上市委会议已受理了BioBAY园内企业韬略生物的上市申请。据悉，韬略生物本次IPO拟募资10.73亿元，用于创新药药品研发。BioBAY园内企业韬略生物，是一家专注于抗肿瘤小分子靶向创新药研发的面向全球市场的生物医药企业。 截止目前，韬略生物已开发出8款具有独特差异化竞争优势、处于临床试验阶段的创新药产品，其中苏特替尼、TL118已获得CDE和FDA批准针对4项不同的适应症开展关键性临床试验，每项适应症可以通过开展2期单臂关键性临床试验直接单独申请附条件上市，另有克耐替尼获得国家“重大新药创制”科技重大专项支持。