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关注并星标CPHI制药在线 合成生物学是一门通过设计、改造或重构生物系统（如基因、代谢通路、细胞等）来赋予其新功能的交叉学科，其核心是将工程学理念引入生物学，构建“设计-构建-测试-学习”的闭环，开发可预测、可编程的生物系统。自21世纪初以来，基因编辑技术迭代发展、DNA合成成本断崖式下降和大量的自动化平台公司建立与发展，促使合成生物学项目从实验室到产业化。合成生物学项目2023年全球市场规模超200亿美元，中国占比近15%，年均增长率超过20%。技术突破与产业需求共同驱动了合成生物学项目多样化发展。 合成生物学项目通过绿色制造路径替代传统高污染、高耗能产业方面日益显示出优势。弈柯莱生物生物合成四氟吡啶项目，替代传统需使用氰化物的化学法，反应步骤从8步缩短至3步，废水排放减少90%。蓝晶微生物的没药醇，作为高端香料，替代德国德之馨。昌进生物的乳清蛋白可以替代进口乳清粉、微构工场与蓝晶微生物的PHA，作为可降解塑料，替代石化不可降解塑料。 合成生物学项目在解决资源短缺、效率提升方面效果显著。中科院青岛能源所的β-榄香烯（抗癌药物）技术，将生产周期从植物种植提取工艺的3年压缩至微生物合成的7天；华熙生物人参皂苷项目，通过改造酵母菌合成生产，成本降低至传统植物提取工艺的1/5，纯度提升至98%。 合成生物学项目在解决环境污染，推动碳中和也有应用落地。凯赛生物蛋白饲料项目，利用秸秆纤维素合成单细胞蛋白饲料，每吨产品可减少2.5吨CO2的排放；首钢朗泽工业废气回收项目，实现以CO₂为原料，通过微生物转化为乙醇，现实年产5万吨甲醇的规模化量产。 合成生物学项目在医疗健康中潜力也巨大。Amyris酵母合成的青蒿素，用于治疗间日疟，耐氯喹的重症恶性疟和脑型疟；浙江医药发酵生产的β-胡萝卜素，有保护视力、增强免疫力、促进生长发育以及维持皮肤健康的功效。 尽管合成生物学发展前景广阔，有“万物皆可合成生物”之势，但目前来看，合成生物学项目仍面临多重挑战，技术层面，基因回路稳定性不足、代谢通路效率低；生产层面，工艺放大后的成本失控，产物分离纯化难度高；商业层面，与传统化学法的成本竞争、市场接受度不足。这些问题构成合成生物学项目从实验室到工厂的“死亡之谷”。 那么如何判断合成生物学项目离产业化有多远？ 笔者认为，合成生物学项目的产业化进程需考虑技术可行性、生产可控性、商业合理性三个方面，可以在这三个维度下设立独立的核心指标，尝试性地构建量化评估模型来判断合成生物学项目离产业化有多远。 01 技术可行性维度 技术可行性维度，也指技术的成熟性，即从“能用”到“好用”的跨越。包括改造菌株的稳定性与发酵工艺的可行性两个方面。 合成生物学的核心是“细胞工厂”，但突变可能使编辑的目的基因在传代中失活，代谢负担与原有代谢失衡导致菌种性能衰退。Zymergen公司产油酵母项目，最初实验室阶段产油率达30%，但在连续传代50次后产油率下降至5%，最终因改造菌株稳定性不足而项目失败。后来采用“基因组安全港”技术，结合适应性进化筛选，使菌株稳定性提升至200代以上而项目成功。 在改造菌株的稳定性方面，可以考虑设立传代稳定性（Passage Stability, PS）与遗传漂变率（Genetic Drift Rate, GDR）两个量化指标。将传代稳定性（PS）定义为连续传n代后目标产物产率下降率；遗传漂变率（GDR）定义为工程菌基因组非目标突变频率。并根据具体项目的特点设定标准，如建议PS小于10%，GDR小于1e-6/代。如前文中Zymergen公司产油酵母最初的PS达83%时项目失败，而后PS控制在8%左右项目成功。 可行性的另一方面包括技术方案放大的稳定性。实验室小试设备与产业化大发酵罐的环境差异极大，溶氧量、剪切力、补料策略等因素均影响产物表达。上海某企业微生物合成虾青素项目，在小发酵罐时产率达2g/L，放大至工业10吨罐放大过程中，最初因溶氧、补料分布不均触发乙酸合成途径，抑制目标产物，导致产率不足0.5g/L而失败。后来通过计算流体力学模拟优化罐体结构，对发酵罐体及搅拌进行改造，并采用在线溶氧探头动态调节补料策略，使产率提升至1.8g/L。 在发酵工艺的可行性方面，验证设备的温度均一性，传质传热均一性，计算及控制线性速率外，可以考虑设立溶氧控制精度（DO Control, DOC）与碳源转化率（Carbon Conversion Rate, CCR）两个量化指标。并将溶氧控制精度（DOC）定义为DO的波动范围，碳源转化率（CCR）定义为起始碳源到目标产物的转化率。并根据具体项目的特点设定标准，如建议DOC在±5%以内判定为优。如前文中微生物合成虾青素项目，最初触发乙酸合成的原因是10吨罐搅拌死角导致DOC大于±30%，采用多层径向流搅拌桨后，DOC优化至±4%。 02 生产可控性维度 生产可控性维度，也指产业规模化，即从“克级”到“吨级”的质变。包括工艺放大参数化与产品纯化可行性两个方面。 从实验室到中试再到量产，需建立可控的数学模型，但放大过程是非线性的，这常导致项目失败。华恒生物丙氨酸项目，实验室使用50L罐时通过pH7.0均质控制实现高产，在放大至1000L罐时因未考虑非均质体系的pH梯度分布，导致局部过酸引发产物结晶堵塞管路；乳酸积累触发菌体应激反应。之后开发“分段调控”模型：前24小时维持pH7.0促进菌体生长；24小时后梯度降低pH至6.5诱导产物合成，最终解决。 在工艺放大参数化方面，可以考虑设立体积氧传质系数（kLa）下降率与代谢热移除效率（Heat Removal Efficiency, HRE）两个量化指标，计算放大后kLa下降率与代谢热移除效率（HRE）。并根据具体项目的特点设定标准，如建议KLa下降率大于20%时，需要更换搅拌或者改变搅拌电机甚至改造发酵罐体；HRE小于500W/m3时，需要考虑增强冷热交换。如前文华恒生物丙氨酸项目，最初1000L罐的kLa下降率为35%，导致溶氧不足触发乳酸积累。而后通过更换搅拌，改造发酵罐体，优化转速至220 rpm，kLa仅下降18%。凯赛生物长链二元酸项目，采用外循环冷却系统，HRE达到800 W/m3，满足了放大后菌体热应激问题，12万吨级工厂单罐批次成功率达99%。 可控性的另一方面包括下游分离方案的实践性与分离成本的可控性。合成生物学有些项目下游分离成本可以占生产总成本的60%以上，尤其对如低浓度的酶制剂。诺维信纤维素酶项目，最初因发酵液粘度高无法直接过滤，需添加高价絮凝剂，且无法高效去除宿主细胞蛋白残留，导致产品纯度不达标而项目失败。后改用自分泌疏水肽标签（HP-tag），通过基因编辑使酶蛋白C端连接疏水肽段，发酵后通入氮气形成泡沫，使酶自动吸附至气液界面，刮取泡沫即可获得纯度大于95%的产品，节省离心、层析等步骤成本，使纯化成本降低40%。 在产品纯化可行性方面，可以考虑设立产物浓度（Product Titer, PT）与单位纯化成本（Purification Cost, PC）两个量化指标。产物浓度（PT）指发酵液目标产物的浓度；单位纯化成本（PC）指每单位产物的分离成本。并根据具体项目的特点设定标准，如建议PT大于10g/L；PC小于50美元/kg。前文终诺维信纤维素酶项目，最初PT仅8g/L，传统离心加层析工艺使PC高达120美元/kg，所以项目失败。而后引入自分泌疏水肽标签（HP-tag）泡沫分离技术，PT提升至25g/L，PC降至45美元/kg后项目成功。 03 商业合理性维度 商业合理性维度，也指产品替代性，即从“技术优势”到“市场统治”的终极考验。包括新需求与孵化性，产品性能与技术壁垒两个方面。 合成生物学项目的产品需明确替代与创造市场。角鲨烯传统来源于鲨鱼肝提取，Amyris的生物合成角鲨烯项目，因产品满足美妆发展需求，其上马后就迅速打开市场而成功，2022年占据全球30%市场份额。麦角硫因传统来源于蘑菇提取，华熙生物的微生物合成麦角硫因项目，其产品纯度从85%提升至99%，满足美妆高端需求，其上马后就迅速打开市场而成功，2023年市占率超50%，成为雅诗兰黛抗衰新品核心成分。与之相反的，Amyris前期的生物柴油项目虽可替代石化柴油，但因页岩油革命原油价格2014年从100美元/桶跌至30美元/桶使石化柴油约800美元/吨，而导致失败。 在新需求与孵化性方面，可以考虑设立替代成本阈值（Replacement Cost Threshold, RCT）与政策激励效应（Policy Multiplier, PM）两个量化指标。定义替代成本阈值（RCT）为生物法产品价格与传统法产品价格的比值；政策激励效应（PM）为政府补贴与激励对成本竞争力的提升幅度。并根据具体项目的特点设定标准，如建议RCT低于160%，PM大于1.5。前文中华熙生物的微生物合成麦角硫因项目，产品价格从5000美元/kg降至800美元/kg时RCT=160%，政府补贴与激励PM=1.8而成功；而Amyris前期的生物柴油项目，产品成本3000美元/吨，其RCT=375%而失败。 商业合理性维度的另一方面是产品性能与技术壁垒，需考虑构建“性能+成本+合规”三位一体的壁垒，与合理的专利布局。Bolt Threads的合成蜘蛛丝强度为钢的5倍，远超尼龙的强度，几乎在高端防弹材料市场领域形成垄断；凯赛生物长链二元酸（DC12~DC18），通过其热带假丝酵母突变菌株、生产工艺等专利而垄断全球80%市场，项目都非常成功。与之相对的，部分聚乳酸企业项目因无法突破D-乳酸含量控制技术，产品性能逊于石油基PET而陷入价格战。 在产品性能与技术壁垒方面，可以考虑设立性能溢价率（Performance Premium, PP）与专利覆盖率（Patent Coverage, PC）两个量化指标。将性能溢价率（PP）定义为生物产品性能优势带来的溢价空间；专利覆盖率（PC）定义为核心菌种、工艺专利数。并根据具体项目的特点设定标准，如建议PP大于30%、PC大于20个。前文中凯赛生物长链二元酸项目，PP达50%，PC=142个而垄断市场；部分聚乳酸企业项目PP较小而陷入价格战。  综上，个人设想从三个维度，六个方面，设立十二项量化指标，建立评估模型，其阈值可以先是定性用于评估，逐步细化到后面可以通过测量定量用于赋分，给每个项目建立一个评估模型。可在项目研发时，依据此评估模型直观揭示项目的短板，如PHA项目需降低PC至20美元/kg；可在项目中试时，依据此评估模型分配资源，如是优先攻关KLa下降率还是PS；还在项目放大时，依据此评估模型进行风险预警，如根据PP判定是否需重新定位市场以避免成为“平庸替代品”。这样对于具体的合成生物学项目，是否就可以判断其离产业化有多远？ 更进一步地考虑到，随着技术、产业与社会的协同发展，下一步合成生物学项目会爆发式增加。在此背景下，我们无需再立于某个固定点，可以以再丰富或者更广阔的视野去判断一些项目，这样建立起动态的评估模型来判断合成生物学项目离产业化有多远。 如AI优化代谢通路，通过机器学习预测青蒿素合成途径的限速酶，改造后产率可再提升，成本仍有非常大的下降可能。中科院青能所在对萜类合成进行的策略优化、底盘优化，法尼烯等倍半萜烯项目PT指标提升明显，使项目离产业化距离拉近。 如新装备应用，提升交换与反应效率，降低放大风险。光-生物耦合反应器可再次提升藻类固碳效率，“气液双循环”反应器可使CO2制乙醇项目产能提升，膜分离-发酵耦合系统实现PHA的连续发酵-提取，而降低PHA类项目的PC指标。 如政策驱动可使项目从被动合规到主动引领。周子未来的细胞培养肉获准进入预制菜供应链试点，并通过“透明工厂直播+科普营销”将消费者接受度从2022年的37%提升至2024年的65%，会显著降低项目RCT的指标。深圳设立合成生物学专项基金（首期30亿元），对中试线建设补贴50%；江苏对合成生物学企业给予设备投资30%补贴，山东设立100亿元生物制造基金，并设立合成生物学“负面清单豁免”试点，允许企业在封闭园区内开展如乙醇梭菌工程菌中试；浙江对生物制造企业给予增值税“三免三减半”优惠，等等政策激励会显著提升区域项目的PM指标。 总之，合成生物学项目的产业化，本质是技术可行性、生产可控性、商业合理性的三维发展，只有在这三个维度均跨越临界点的项目，才能最终走出实验室，重塑产业格局。随着技术、产业与社会的协同发展，很多合成生物学项目都会有动态突破。在高附加值产品方向，如抗癌药物类，稀有香料类项目，在碳中和刚需方向，如生物燃料类，CO2转化类项目，在颠覆性材料方向，如自修复生物塑料类，活体功能材料类项目等实现产业化推进，动态评估模型可以判断它们离产业化有多远。 END 智药研习社近期直播预告 扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 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在这个追求健康生活的时代里，我们总是在寻找那些能够帮助我们延年益寿的超级食物。蓝莓、绿茶、坚果等，因其丰富的营养成分和对健康的诸多益处而广受推崇。然而，在众多备受瞩目的“超级食物”中，还有一种常常被忽视却又极其重要的存在——胡萝卜。 说起胡萝卜，大家的评价可谓是两极分化。对于喜爱它的人来说，胡萝卜无论是生吃还是凉拌，甚至是榨汁饮用，都别有一番风味。但对于像小编这样不太喜欢吃胡萝卜的人来说，即使将其一起烧入咖喱或其他煲类菜肴中，也难以掩饰其独特的味道......（难以哄自己吃下去） 但是，你知道吗？尽管胡萝卜在味道上风评一般，但近年来的研究表明，其在预防慢性疾病、减缓衰老过程以及对抗癌症方面发挥着重要的作用！ 1. 类胡萝卜素能延缓衰老，这几类人群要多吃！ 衰老是一个复杂的生物学过程，随着年龄的增长，人们的生理功能逐渐衰退，对疾病的易感性增加，其中，氧化应激和炎症是导致衰老过程的重要因素。而类胡萝卜素是植物和微生物中的天然色素，人体主要从果蔬获取，它能转化为维生素 A，具有抗氧化、抗炎和增强免疫等功能。 前不久，来自四川大学华西医院的研究人员就利用大规模人群数据，详细评估了饮食中类胡萝卜素对生物学老化的影响[1]。 doi:10.1007/s10522-024-10160-4 研究人员依托美国国家健康与营养检查调查（NHANES）数据库2009 - 2018 年的 5 个周期数据，筛选出 19280 名参与者。参与者特征分析显示，PhenoAgeAccel 较高三分位数组的参与者年龄更大，男性比例更高，健康状况及社会经济状况更差。值得注意的是，各类胡萝卜素水平在三分位数间普遍呈下降趋势，提示PhenoAgeAccel 较高三分位数组可能与较差的类胡萝卜素摄入量有关。 图：NHANES数据库参与者筛选流程示意图（来源：[1]） 随后，线性和逻辑回归表明，较高的类胡萝卜素摄入量与较低的表型年龄加速率存在显著负相关关系。限制立方样条回归显示，类胡萝卜素水平与生理年龄加速之间存在显著非线性关系，并强调了维持较高类胡萝卜素水平对于有效减缓生物年龄加速的重要性。 亚组分析发现，年轻参与者、女性、高血压、糖尿病、饮食能量摄入较高等人群从较高的类胡萝卜素摄入中获益更多，交互作用分析显示，类胡萝卜素与年龄、性别、疾病状态等存在显著交互作用。这意味着，对于那些有肥胖或高热量饮食习惯的人来说，增加类胡萝卜素的摄入尤为重要！ 图：类胡萝卜素与生物年龄加速之间的限制立方样条回归（来源：[1]） 最后，研究人员采用加权分位数总和（WQS）回归分析，将各类胡萝卜素的摄入量整合为单一指标，以此处理它们之间的相关性，结果显示，β-胡萝卜素和β-隐黄质的影响最为显著，其他类胡萝卜素虽然也有作用，但对整体评估的贡献相对较小。 综上所述，较高的饮食类胡萝卜素摄入量与较低的生物年龄加速相关，β-胡萝卜素和 β-隐黄质影响最为显著。这强调了通过饮食维持足够类胡萝卜素水平对于预防衰老的重要性，尤其是对生物年龄加速风险较高的人群。 2.  多吃胡萝卜还能降低患癌风险 吃胡萝卜的好处不止于此！除了上述延缓生物老化的显著作用，近日，纽卡斯尔大学医学院的研究团队通过系统回顾和荟萃分析，探究了胡萝卜摄入与癌症发病率的关联性，他们发现：胡萝卜摄入与癌症风险降低显著相关！ doi:10.1080/10408398.2023.2287176 研究人员检索多个数据库，筛选涉及人类胡萝卜摄入量与任何类型癌症发病率之间的关系，且已提供风险估计值的研究，最终筛选出198项符合条件的研究，涉及138917例癌症病例和4707643名参与者。 在198项观察性研究中，有50项前瞻性研究记录了52000例胡萝卜摄入量数据，结果显示胡萝卜或α-胡萝卜素摄入与癌症风险显著负相关；在30项报告血浆α-胡萝卜素水平的前瞻性研究（共9331例）中，结果显示血浆α-胡萝卜素水平与癌症风险负相关。亚组分析显示，不同癌症类型、地区等亚组间无显著交互作用。 图：用于评估发表偏倚的埃格（Egger）漏斗图（来源：[2]） 关于胡萝卜/α-胡萝卜素摄入量的研究，显示了显著的线性剂量反应关系，每周多摄入一份胡萝卜，癌症风险降低4±2%，每周摄入5份（400克，即每天60克）胡萝卜，癌症风险降低20±10%。震惊！原来是“一天一胡萝卜，医生远离我。 此外，研究人员发现血浆α-胡萝卜素水平与癌症风险之间也存在线性剂量反应关系，血浆α-胡萝卜素水平每升高50μg/L，人群的总癌症发病风险降低9±7%。 图：30 项前瞻性研究中血浆 α- 胡萝卜素水平与癌症风险的亚组分析结果（来源：[2]） 那么，可能的内在机制是什么呢？研究人员指出，α-胡萝卜素作为一种类胡萝卜素，具有强大的抗氧化和抗炎作用。这些特性可能有助于减少细胞损伤、抑制癌细胞生长，并调节免疫功能，从而降低癌症发生的风险。 3.  天然“降糖宝”，胡萝卜可以改善血糖调节 胡萝卜在抗癌方面的出色表现已足够惊艳，那它在其他健康领域又有怎样的表现呢？从身体代谢的系统角度出发，来自南丹麦大学研究团队发现，胡萝卜在血糖调节方面也同样扮演着极为重要的角色。 doi: 10.1111/cts.70090 目前，2型糖尿病（T2D）已成为一个不容忽视的公共健康问题，其病理基础是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。现有治疗手段包括饮食调整、运动和降糖药物，在这一系列治疗过程中，肠道微生物群（GM）在其发挥着重要作用。 胡萝卜中含有的活性成分：（3R）-法卡林二醇（FaOH）和（3R,8S）-法卡林二醇（FaDOH）是过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Pparg）的部分激动剂，可能有抗糖尿病效果，但其在体内的作用有待验证。 在本次研究中，科研团队旨在探究胡萝卜摄入对2型糖尿病小鼠模型的代谢影响，他们将小鼠分为了三组，分别给予低脂饮食（LFD）、高脂饮食（HFD），以及在高脂饮食基础上添加10%胡萝卜粉的调整饮食，持续喂养16周。 图：雄性 C57BL/6NTac 小鼠生长曲线（来源：[3]） 研究结果发现，相较于单纯高脂饮食组，高脂饮食添加胡萝卜粉组的小鼠在16周后口服葡萄糖耐量得到了显著改善。 进一步，肠道微生物群的分析表明，食用添加胡萝卜的高脂饮食的小鼠，其盲肠内微生物群的多样性显著增加，且菌群组成发生了变化。在属水平上，HFD中添加10%胡萝卜粉会使短链脂肪酸（SCFA）产生菌的相对丰度更高，而与添加胡萝卜粉的HFD相比，单纯HFD会使微需氧菌属的相对丰度增加。 图：在高脂饮食中添加 10%胡萝卜粉会影响小鼠盲肠微生物群组成（来源：[3]） 但是从基因水平上来看，不同饮食组的小鼠在脂肪组织和肌肉组织中的基因表达并没有显著差异。 总体而言，胡萝卜真是深藏不露！该研究结果表明，在饮食中加入胡萝卜可能有助于促进“更健康”的微生物群，并有助于改善T2D患者的血糖调节。 小结 读完这三篇文献，屏幕前的你是否跟小编一样震惊，日常生活中不起眼的胡萝卜竟然蕴藏着如此大的能量，在延缓衰老、预防癌症和降低血糖等方面都发挥着如此重要的作用。 想必很多小伙伴内心已经对胡萝卜的喜爱瞬间“爆棚”，迫不及待想要重新“宠幸”这位健康食材界的宝藏选手！快快实践起来吧，另外小小提示，在食用胡萝卜的同时，要注意营养均衡，其它健康食物也不要落下哦~ 参考文献： [1] Chen X, He C, Yu W, Ma L, Gou S, Fu P. Associations between dietary carotenoid and biological age acceleration: insights from NHANES 2009-2018. Biogerontology. 2024;26(1):24. Published 2024 Dec 10. doi:10.1007/s10522-024-10160-4 [2] Ojobor CC, O'Brien GM, Siervo M, Ogbonnaya C, Brandt K. Carrot intake is consistently negatively associated with cancer incidence: A systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Crit Rev Food Sci Nutr. 2025;65(5):1009-1021. doi:10.1080/10408398.2023.2287176 [3] Kobaek-Larsen M, Maschek S, Kolstrup SH,et al. Effect of carrot intake on glucose tolerance, microbiota, and gene expression in a type 2 diabetes mouse model. Clin Transl Sci. 2024 Dec;17(12):e70090. doi: 10.1111/cts.70090 撰文｜DD、青叶 编辑 | lcc 部分文字来源于网络，本文仅用于分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 精彩推荐： 1、「促炎饮食」它正“烧掉”你的大脑！20多年随访发现：或增加88％阿茨海默病和84％全因痴呆风险！饮食促炎否？看这个评分 2、茶＋咖啡更续命！我国学者研究：每天喝3杯茶，抗衰效果最好；茶和咖啡同饮，全因死亡风险降低22％，骨质疏松风险降低32％ 3、喜欢的音乐类型能反映你的思维方式？研究发现：基因上易得心理疾病的人更热爱音乐，并达到较高艺术成就，且音乐偏好能反映两种核心能力 4、性行为后，为何会出现“贤者模式”？Science重磅：中国学者探明，性经验如何长期改变大脑 5、「每天走路」当锻炼？超过这个步数会伤膝盖！国人研究：目的性步行4000-8000步显著降低膝骨关节炎风险，但随性步行过多反增风险 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~