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项与 ASD-141 (Ascendo) 相关的临床试验A Phase 1, First-in-Human, Open-label, Doseescalation Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Preliminary Efficacy of ASD141 in Subjects With Advanced Solid Tumors
This is a Phase I study designed to evaluate if ASD141 is safe, tolerable, and efficacious in participants with advanced solid tumors.
100 项与 ASD-141 (Ascendo) 相关的临床结果
100 项与 ASD-141 (Ascendo) 相关的转化医学
100 项与 ASD-141 (Ascendo) 相关的专利(医药)
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项与 ASD-141 (Ascendo) 相关的新闻(医药)CD11b是整合素CR3(也叫补体受体3)的α链,主要表达在巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、NK细胞上,通过主要配体粘附分子(ICAM)介导细胞内外蛋白互作与信息交流。CD11b也常用作为上述几类细胞标志物。表达CD11b的免疫细胞NK细胞CD11b与NK细胞成熟有关。最近一项研究中,发现未成熟CD11b-NK细胞是促进三阴性乳腺癌(TNBC)进展的原因。这类未成熟CD11b-NK细胞存在TNBC组织中,与患者预后较差相关。在小鼠模型中,相较于CD11b+NK细胞,CD11b-NK细胞产生的细胞毒性颗粒酶更少,并通过激活肿瘤干细胞的方式促进肿瘤进展。在诱导CD11b-NK细胞耗竭或抑制其功能后,则能改善抗PD-L1药物与化疗的治疗效果。Sci Transl Med. 2023 Mar 8;15(686):eabl4414. 中性粒细胞中性粒细胞在肿瘤治疗中非常重要。2023年发布在Cancer Cell文章《Neutrophil-activating therapy for the treatment of cancer》表明,将中性粒细胞募集进入肿瘤部位后,浸润的中性粒细胞上CD11b表达水平升高,抗肿瘤活性增强。Cancer Cell. 2023 Feb 13;41(2):356-372.e10.CD11b激动剂激动剂是目前靶向CD11b的主要药物研发方向,在自身免疫性疾病和肿瘤中均有一定治疗效果。自免及炎症性疾病在狼疮肾炎(LN)中,Cd11b的基因突变会导致高水平炎症发生。突变体CD11b与其配体ICAM-1、iC3b结合能力降低,使中性粒细胞粘附功能减弱、使单核细胞产生高水平的IL-1β、IL-6、TNF-α。携带CD11b突变体的SLE患者血清中IFN活性增强。Leukadherin1(LA1),是一种CD11b小分子变构激动剂,能够在不阻断CD11b配体结合口袋的情况下促进炎性细胞粘附并减少其向炎症部位迁移。Transl Res. 2022 Jul;245:41-54. 在实验性脑脊髓膜炎(EAE)大鼠模型中,LA1同样能表现出一定保护作用。炎性细胞从循环向受损组织中浸润是使炎症加重的重要原因,CD11b激动剂会短暂增加细胞粘附,减少各类炎性细胞从血管外渗,减轻疾病症状。癌症肿瘤微环境(TME)中存在大量免疫抑制性细胞群是促进肿瘤生长关键(包括Treg、髓源性抑制细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM))。肿瘤治疗中,TAM上CD11b是主要靶点。CD11b+TAM能够调节血管正常生长、调控IL-6介导的免疫抑制基因、Myc基因表达。Nat Commun. 2018 Dec 19;9(1):5379在人类乳腺癌异种抑制肿瘤模型中,小分子药LA1能够促进TAM极化为M1促炎表型,从而抑制肿瘤生长。Nat Commun. 2018 Dec 19;9(1):5379.GB1275是另一种CD11b的调节剂,能降低CD11b的激活阈值、将其稳定在活性状态。通过增强CD11b介导的粘附作用,减少髓细胞的渗出和跨血管迁移阻止其向肿瘤部位浸润。J Immunother Cancer. 2021 Aug;9(8):e003005. GB1275也能够通过调节TAM的CD11b信号,提高TAM中产生IFN、抗原递呈、共刺激复合物功能的相关基因,并降低免疫抑制基因的表达,最终减弱TAM的免疫抑制性。J Immunother Cancer. 2021 Aug;9(8):e003005. TME中免疫抑制细胞是ICI疗效不佳的原因,临床前试验中通过靶向CD11b,GB1275增强了多种肿瘤对ICI的敏感性。但在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中,GB1275作为单一疗法或与Pembrolizumab(K药)联合使用却未能在安全剂量下表现出明显益处而终止。(NCT04060342)小结CD11b参与调控免疫细胞功能,还能够促进粘附、减少迁移。激动CD11b的方式在治疗自身免疫性疾病中都能表现出一定的治疗效果,与作用的细胞类型与给药时机有关。激动剂类药物本身研发难度非常高,再加上靶向细胞是相当关键的巨噬细胞,研发难度更上一层。上述两个小分子药均由Adhaere Pharmaceuticals Inc公司开发,都未能转化到临床中,可能与脱靶毒性相关。因此增加激动CD11b剂的特异性和靶向性是非常重要的。最近的一项研究中,研究人员使用β-葡聚糖颗粒(WGP)能够使肺癌小鼠模型中肿瘤部位CD11b+IM(肺间质巨噬细胞)增加、CD11b-AM(肺泡巨噬细胞)减少,一定程度上减少了肿瘤转移;而且之前有人使用CRP诱导单核细胞表达CD11b。激动结合诱导表达是否可行?或者相较于极易引发不可控效应的激动剂,诱导更高水平的CD11b表达是否能成为“激动”CD11b的另类方法?推荐阅读基础免疫-流式试剂参考资料Thacker G et al. Immature natural killer cells promote progression of triple-negative breast cancer. Sci Transl Med. 2023 Mar 8;15(686):eabl4414. Linde IL et al. Neutrophil-activating therapy for the treatment of cancer. Cancer Cell. 2023 Feb 13;41(2):356-372.e10.Villanueva V et al. CD11b agonists offer a novel approach for treating lupus nephritis. Transl Res. 2022 Jul;245:41-54. Schmid MC et al. Integrin CD11b activation drives anti-tumor innate immunity. Nat Commun. 2018 Dec 19;9(1):5379.DeNardo DG et al. GB1275, a first-in-class CD11b modulator: rationale for immunotherapeutic combinations in solid tumors. J Immunother Cancer. 2021 Aug;9(8):e003005. Fu B et al. CD11b and CD27 reflect distinct population and functional specialization in human natural killer cells. Immunology. 2011 Jul;133(3):350-9. Ding C et al. Inducing trained immunity in pro-metastatic macrophages to control tumor metastasis. Nat Immunol. 2023 Feb;24(2):239-254.
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