2025年2月10日，香港大学医学院宣布，该校研究团队成功将三氧化二砷（俗称砒霜）开发成口服药剂（又称“药用口服砒霜”或“ARSENOL®”），用于治疗急性早幼粒细胞白血病（Acute Promyelocytic Leukemia，APL），治疗后患者的整体存活率超过97%。值得注意的是，该药物是首款香港自主研发的抗癌处方药，也是首个获得美国、欧洲和日本专利授权的药物，目前已获得美国FDA和欧洲EMA的新药临床研究资格认证，广东省药品监督管理局已批准其在大湾区范围开展临床应用，为更多患者带来希望。何为砒霜？谈起砒霜，我相信大家对它既陌生又熟悉。之所以说陌生，是因为可能大部分人这辈子都没亲眼见过砒霜，更不知道砒霜是什么样子，包括小编在内也并未亲眼见到。而之所以说它熟悉，是因为砒霜作为历史上最古老的毒药之一，经常出现在各类影视剧中。如周星驰电影《九品芝麻官》中，水师提督之子常威贪图戚秦氏的美色，乘醉将其强奸，事后丑行败露竟行凶杀戚全家一十三口，然后栽赃嫁祸戚秦氏使用砒霜毒杀亲夫一家。而砒霜就是砒石经升华而成的三氧化二砷精制品，白色，无臭无味，具有蚀疮去腐，杀虫，劫痰，截疟之功效，是最具商业价值的砷化合物。而不纯的砒霜也有另一个我们熟知的名字，即鹤顶红。其实通过砒霜治疗白血病并不是近几年才发现的，早在20世纪70年代，黑龙江省林甸县就流传着一种能治疗癌症的“偏方”，该偏方实际是由三种剧毒物质（汞、砒霜和蟾蜍毒腺分泌物组成），哈医一院药师韩太云受此偏方启发，于1971年3月成功研制“癌灵一号”注射液，也被称为713注射液，其主要成分就是砒霜与甘汞。根据国家知识产权局信息显示，1995年，哈医一院为“癌灵一号”注射液申请了国家专利。1999年，中国NMPA批准三氧化二砷注射液作为二类新药上市。一年后，美国FDA也同样批准了三氧化二砷注射液用于治疗APL，随后该产品也在欧洲获批上市。然而上述产品均停留在注射给药阶段，如何让中低危APL患者实现居家口服药物治疗仍是摆在科研工作者面前的一道难题。何为APL？APL是急性髓细胞白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）的一种特殊类型，被FAB协作组定为急性髓细胞白血病M3型。其发病机理是患者骨髓中早幼粒粒细胞分化受阻、恶性克隆，在骨髓和其他造血组织中大量增生累积，抑制正常造血功能。临床上表现为贫血、出血感染以及肝脾和淋巴结肿大等。根据《中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2018年版）》显示，APL易见于中青年人，平均发病年龄为44岁，APL占同期AML的10%~15%，发病率约0.23/10万。APL曾是致死率极高的白血病亚型，但随着维甲酸和砷剂的使用，APL 已成为基本不用进行造血干细胞移植即可治愈的白血病。因此血液病圈也流传着这样一句话：万一不幸得了白血病，最好是M3型。而目前，不管是低危、中危还是高危APL患者，其首选治疗方案均是全反式维甲酸（ATRA）+ 砷剂。但具体细节稍有不同。对于中低危患者而言，其治疗流程如下图所示，现需要进行诱导治疗，即ATRA联合三氧化二砷或复方黄黛片，直至完全缓解，共计约1个月时间，然后进行巩固治疗，即ATRA（25mg·m-2·····d-2）治疗2周，间歇2周为一个疗程，共计7个疗程。而对于高危APL患者而言，则需要在ATRA+砷剂治疗的基础上，再增加化疗诱导、化疗巩固以及ATRA/砷剂交替维持治疗，且上述提到的三氧化二砷均为静脉滴注。由此可以看到，传统APL的治疗方案非常繁琐，且需要经过专业培训的医护人员进行给药。药用口服砒霜ARSENOL®2025年2月，香港患者黄女士在港大医学院举行的新闻发布会上说到：口服砒霜药剂的味道就像海水一样，我只需要打开它喝下去，就可以正常去上班了。与静脉注射相比，香港大学医学院研发的口服砒霜方案堪称“治疗利器”。它成功将患者的住院时间从约100天大幅缩短至最短14天，让患者能够更快回归正常生活。该口服治疗方案主要由三种活性成分组成，分别是砒霜（Arsenic trioxide）、全反式维甲酸（All-trans retinoic acid）与抗坏血酸（Ascorbic acid），因此也被成为AAA方案。根据不同APL患者的风险水平进行调整。临床实践表明口服给药与静脉注射的生物利用度基本相同。其实香港大学医学院早在20年前就对药用口服砒霜治疗APL展开了广泛的研究，从之前发布的一项为期15年的前瞻性随访研究数据我们可知，已经有超过400名复发APL患者接受了口服砒霜的治疗方案，其分子生物学缓解率（molecular remission rate）和五年整体存活率分别高达100%和80%。2023年12月，香港大学在第65届美国血液学会（ASH）上以口头摘要（Oral Abstracts）的形式报告了一项正在进行中的口服砒霜治疗APL的多中心试验结果，并将结果发布在ASH旗下杂志《Blood Advances》上[1]。从报告中我们可以看到，该试验根据患者不同的年龄和危险程度（即白细胞数量）调整砒霜、ATRA和抗坏血酸的用量。试验结果表明，自2018年1月到2023年7月5年多的时间内，共有5位3-15岁的青少年患者以及116位成年患者接受了口服AAA治疗方案，这其中中低危的患者为90人，高危患者为31人，共计121人。这其中有7人在接受AAA方案诱导治疗之前就已经死亡，而剩余的114人经过口服AAA方案诱导治疗之后均达到了第一次完全缓解（First complete remission, CR1），而在经过后续的维持治疗之后，3年的总生存率（Overall Survival, OS）与无复发生存率（Relapse-free survival, RFS）分别为97.9%与99.1%。而最常见的副作用为转氨酶升高与头痛，发生率分别为47.3%与28%。由此可以看到，AAA治疗方案对于不同年龄以及不同风险程度的APL患者均是安全有效的，最大程度的减低患者化疗的需求。目前该药物已获得美国FDA及欧洲EMA的罕见病药物资格认定，希望在不久的将来，该药物可以惠及全球APL患者，为APL患者的治疗方案带来重大变革，显著改善患者的生活质量！参考文献：1.Harinder Gill, Rita Yim, Lynn Chin, Paul Lee, Vivian Li, Lester Au, Garret Man Kit Leung, Ka Leung Daniel Cheuk, Shau-Yin Ha, Chi Kong Li, Melissa Ooi, Wee-Joo Chng, Patrick Chu, Cyrus Kumana, Yok Lam Kwong; An Entirely Oral Regimen of Oral-Arsenic Trioxide/All-Trans Retinoic Acid/Ascorbic Acid in Newly-Diagnosed Acute Promyelocytic Leukaemia (APL): Updated Results of an Ongoing Multicentre Trial. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 157. doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1182/blood-2023-179644药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿
