Insulin aspart biosimilar(Gan & Lee Pharmaceuticals Co., Ltd.)

近日，国内胰岛素龙头企业甘李药业发布公告，三款1类创新药物GZR18注射液、GZR4注射液与GZR101注射液在II期临床研究中达到主要终点。十月秋风送爽，满园瓜果飘香。 甘李药业作为国内第一家工业化生产胰岛素的企业，自诞生之初就将研发刻在了基因里。此次公告亮点极多，3款第四代降糖药物的临床成功，将实现糖尿病患者的全病程覆盖——体现了甘李药业在糖尿病领域的深厚研发实力。 又全又快， 四代新品全面覆盖 图片来源：甘李药业 甘李药业在三代胰岛素类似物上深耕多年，随着GZR18、GZR4和GZR101这3款第四代降糖药物的临床成功，将实现糖尿病患者的全病程覆盖——放眼全球，仅有诺和诺德和甘李具备这个能力。 值得一提的是，三代胰岛素类似物的代表来得时（甘精胰岛素）和诺和锐（门冬胰岛素）分别于2000年和1999年在全球上市，而直到2020年，甘李才完成了国产首款门冬胰岛素生物类似药（锐秀霖）的上市。而如今，诺和诺德四代胰岛素周制剂Icodec（依柯胰岛素）于今年才在欧洲上市，甘李药业此举，成为中国首个且是唯一一个完成胰岛素周制剂2期临床的创新药企。从20年的差距到如今不足5年，以甘李药业为代表的中国药企，正在以实际行动逐渐追上乃至赶超全球老牌药企的研发步伐。 头对头， GZR18击败司美格鲁肽 根据国家临床试验登记平台的信息显示，甘李药业GZR18是第一个敢于与司美格鲁肽在2型糖尿病患者上进行头对头试验的产品。 司美格鲁肽作为划时代的GLP-1受体激动剂产品，其2023年全球销售额（Ozempic，2型糖尿病适应症）已达139亿美元。 而GZR18已经能够实现1月2次给药，在大大提高了糖尿病患者依从性的同时，药效优于每周一次的司美格鲁肽，实现了对司美格鲁肽的超越。目前，GLP-1受体激动剂的市场远未饱和，GZR18有望在百亿GLP-1市场中取得瞩目成绩。 糖化血红蛋白（HbA1c）的降幅是衡量降糖药物疗效的金标准。在中国2型糖尿病患者中进行的GZR18注射液与司美格鲁肽的头对头II期临床研究显示，GZR18在糖尿病初治患者中可降低糖化血红蛋白2.98%。该数据超过了全球范围内所有已发表的同类药物单药治疗文献数据，为全球最佳（司美格鲁肽、替尔泊肽、玛仕度肽该项数据为1.55%，2.07%，2.15%），甚至超过了同类药物与其它降糖药物联合使用的降糖效果。 这也意味着糖化血红蛋白在10%以上的患者可以通过GZR18单药治疗，将糖化血红蛋白降低至控制目标，有望改写新诊断糖尿病患者的诊疗路径，具有十分重大的意义。期待甘李药业后续对GZR18的开发计划，能够真正造福糖尿病患者。 结合前段时间披露的减重数据，GZR18作为单靶点GLP-1类药物，1月2次给药，可实现糖化血红蛋白降低超过2%，减重有望超过20%，引领GLP-1类药物全面进入2.0时代。 GZR18的成功也引发了另一个讨论：以GLP-1 RA为基础的药物，有没有必要设计成多靶点？或者多靶点较单靶点的额外获益是否多于不良反应？ 以替尔泊肽为例，其展现出GLP-1和GIP交叉免疫原性，并看到了更高的超敏反应和注射部位不良反应，而多靶点带来的额外获益却常难以撇清GLP-1R激活的贡献，成了一笔糊涂账。这非常类似于卡格列净同时作用于SGLT-2受体和SGLT-1受体，若想声称独特肠道降糖效果，首先需回答心脏安全性问题。 时至今日，GLP-1RA为基础的药物研发优选方向又分成两条赛道：是在单靶点上突破GZR18降糖减重和给药频率三方位的天花板，还是在靶点数量上继续刷新？ “1”>“7”？ GZR4疗效优于德谷胰岛素 正面解读不容易被理解，反面解读很通俗易懂：与GZR4相比，打德谷胰岛素是否白打了六天？ 糖尿病是不断进展的，当患者胰岛功能逐渐丧失，胰岛素走入患者生活后，他们的治疗方案将会变成日复一日频繁的注射与每日三餐随餐药物的治疗，意味着这将强行在患者的作息表中圈出密密麻麻的服药时间。与此如影随形般伴随的是腹部轮换注射留下的、患者自己也数不清楚的一圈圈的注射位点以及由此带来的疾病隐私的暴露与倍增的病耻感。 而胰岛素周制剂的最主要贡献，就是把胰岛素注射安排的日子从日历划掉大半。 在具体数据上，在胰岛素经治患者中，GZR4较德谷胰岛素优效。 目前，对胰岛素周制剂的顾虑就在于少打六天，是否会影响药效。临床数据表明，从基础胰岛素日制剂转换成GZR4，患者的血糖水平能得到进一步控制。同时，从文献数据可知，诺和诺德依柯胰岛素的药效与德谷胰岛素持平，表明GZR4可能具备优于依柯胰岛素降糖效果的潜力。 因此，回应本段开头的问题：不是白打了六天，而是GZR4将有能力赋予患者豁免这六针的权利，为已经进展至胰岛素治疗阶段的糖尿病患者带来全新的糖尿病治疗体验。 更上一层楼： GZR101的双胰岛素革命 糖尿病进展至胰岛功能严重不足时，患者需要补充的胰岛素不仅有基础部分，还包括餐时部分。 2针预混胰岛素或1+3（1针基础，3针餐时）是常用的治疗方案，此时患者的治疗负担进一步加剧。当患者已经只能通过每天注射控制血糖的时候，如何“少打一针”就成了最关键的课题。 GZR101是基础胰岛素GZR33和门冬胰岛素的复方制剂，既能有效管理空腹血糖，又能对当餐餐后血糖进行很好的控制。 目前，双胰岛素制剂中最成功的产品当属诺和佳（德谷门冬双胰岛素），它解决了预混胰岛素的混匀异质性问题，具备更稳定持久的降糖效果，在中国2023年销售额已经超过20亿元人民币，但并未在美国上市销售。 GZR101是中国首个与诺和佳进行头对头临床试验的创新药产品，从临床设计上和数据上看，GZR101优于每日1针或2针诺和佳，意味着GZR101有望成为超越诺和佳的下一代产品。 结语：在企业和资本疯狂追逐肥胖市场的今天，糖尿病患者，尤其是胰岛素使用患者的治疗需求被严重忽视，甚至不少企业已经放弃对GLP-1受体激动剂糖尿病适应症的开发。而经历胰岛素集采风波，价格大跳水带来的利润断崖式下跌的甘李药业，历经三年走出阴霾后，却仍然坚守着对糖尿病患者的承诺以及药物开发的初心。这种对患者治疗需求的深刻理解和追求科学极致的精神淋漓尽致地体现了中国胰岛素之父的情怀和抱负。 若一束光让夜更向黎明，那是纪元。 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 瑟吉欧  阅读原文，是受欢迎的文章哦

本届大会以“共建创新生态 共赢产业未来”为主题，聚焦生物医药出海与国际化创新、创新药投融资、医疗器械等产业发展风向标，打造“高端化、国际化、专业化、立体化”的年度盛会。 曾经，他们是资本市场的宠儿，业绩上升，股价上涨，他们是备受瞩目的上市公司；后来，他们饱受资本市场质疑，业绩下滑，股价下跌，不绝于耳的赞扬声变成了批评声；现在，他们迎难而上，顺境不骄，逆境不馁，穿越经济周期，寻求自己的生存之道。 在经历了2019-2021年的资本市场热潮后，众多药企在2022-2024年迎来了考验期，主营业务是仿制药的药企，集采带来的业绩承压逐步消除，积极转型创新药，同时依靠首仿药、改良型新药等策略抢占细分市场，依靠新产品补位因集采受到影响的老产品。 主营业务是原料药的药企，同样积极探索原料药制剂一体化战略，依靠强大产能开拓CDMO业务，同时作为最早一批出海的药企（原料药企业出海早于创新药企业），尽管原料药行业受到全球大宗商品市场周期变动影响，国际化业务依然是原料药企业的核心支点；主营业务是创新药的药企，由于核心产品暂未上市/上市之后商业化进展不及预期，为了缓解早起研发和中期临床带来的费用支出压力，依靠BD交易解决公司现金流难题，在资本寒冬中，生存才是创新药企业的当务之急，账上有钱，才能把希望变为现实。 在经历市场和行业的双重考验后，真正具有韧性的药企会脱颖而出。故天将降大任于是人也，必先苦其心志，劳其筋骨，饿其体肤，空乏其身，行拂乱其所为，所以动心忍性，曾益其所不能。见贤思齐焉，从那些抗压能力强的药企上可以看到医药行业发展的未来。 1 甘李药业 作为专注糖尿病和代谢领域的创新药公司，甘李药业自2020年登陆A股便备受瞩目。某种意义上来说，甘李药业可以被誉为“中国的诺和诺德”，其产品全面覆盖基础（长效）胰岛素、餐时（速效）和预混胰岛素等，在研发和生产生物合成胰岛素及其类似物方面处于中国领先地位。 在胰岛素方面，甘李药业走在中国前列，公司持续研发出中国第一支长效胰岛素类似物（长秀霖）、第一支速效胰岛素类似物（速秀霖）、第一支预混胰岛素类似物（速秀霖25）以及第一支门冬胰岛素（锐秀霖）。同时公司是中国第一家掌握产业化生产重组胰岛素类似物技术的企业，并率先实现规模化生产，其明星产品长秀霖的面世使得中国成为世界上少数能进行胰岛素类似物产业化生产的国家之一，具有里程碑意义。 甘李药业发展历程 资料来源：公司官网，民生证券 2021年，伴随生物医药二级市场投资达到顶峰，彼时的甘李药业市值突破千亿，一时间赞誉无数。好景不长，2022年甘李药业迎来公司发展史上的至暗时刻。国家胰岛素国采启动，公司全线产品均高顺位中标，产品价格平均降幅超60%， 2022年营业收入同比下降52.60%，归母净利润同比下降130.25%。集采带来的业绩冲击使甘李药业备受质疑，市场不禁发出质疑：曾经的胰岛素巨头，何时王者归来？ 面对市场质疑，甘李药业交出令投资人满意的答卷，积极调整运营战略，适应集采规则，升级产品商业化策略，是甘李药业在逆境中的取胜之道。集采是把双刃剑，去劣存优已经是大势所趋，集采会淘汰不思进取的“吃老本”公司，同时也会筛选出迎难而上的韧劲公司。 在2024年的胰岛素集采中，甘李药业保持中选类别不变，市场需求的主流产品均有A类中选。同时再次获得新准入医疗机构近2000家（不同产品覆盖相同医院计为一家），获得首年协议量4686万支，较上次集采增长32.6%。其中，公司三代胰岛素产品在本次分量中获得三代胰岛素分量总额的37%，充分体现公司的三代胰岛素产品在国内的领先地位。 甘李药业集采中选结果 资料来源：甘李药业2024年半年报 当然，作为一家专科型药企，深耕糖尿病和代谢多年的甘李药业也持续加码创新药。2024年H1，甘李药业研发投入占营业收入的21.05%，高于同行平均水平。公司自主研发的1类新药GLP-1受体激动剂双周制剂GZR18取得积极的临床进展，在肥胖成人群体中疗效显著且安全性良好，其IIb期临床试验中每两周给药一次可减重17.29%（治疗30周）。相较同类药品相似给药周期的III期临床试验结果，GZR18减重效果超过了司美格鲁肽和替尔泊肽，有望成为同类最优的药物。 此外，在临床前研究中，同等剂量下的GZR4的降糖效果要优于同类药物诺和期，有望成为更优的第四代胰岛素周制剂。公司自研的双胰岛素复方制剂GZR101在糖尿病动物模型中显示出优于德谷门冬双胰岛素的降糖效果和安全性。目前GZR4与GZR101均处于II期临床阶段。公司在研GZR18注射液、GZR4注射液、GZR101注射液，上市后将更加丰富糖尿病患者的用药选择，提升公司的品牌影响力和市场占有率。 甘李药业产品图 资料来源：甘李药业2024年半年报 既研发、生产、销售后，出海也成为评价一家药企的核心因素。甘李药业在2024年助力合作伙伴成为巴西首个有胰岛素生产能力的本土企业，收到欧洲药品管理局EMA的正式通知，已具备甘精胰岛素注射液、赖脯胰岛素注射液、门冬胰岛素注射液及预填充注射笔的商业化生产条件，这也是国产胰岛素类似物注射液首次通过EMA的GMP检查。甘李药业强大的全球化布局能力将会带领公司站上新的台阶，让来自中国的胰岛素遍布世界。 2 华海药业 作为国内药企出海先行者，华海药业的原料药销售业务覆盖全球106个国家和地区，并较早即在美国市场实现规模化制剂销售。2018年的“缬沙坦事件”在当时对公司影响很大，很多投资人质疑华海药业未来何在？好在公司痛定思痛，加强内部管理，持续深耕医药制造主业，原料药+仿制药+创新药共同推进，在研发、生产、销售上均积累了独特的经验和优势。 华海药业发展史 资料来源：开源证券 公司起家于原料药业务，在抗高血压、中枢神经类两大领域建立强大的技术壁垒，同时积极布局新品种，紧盯2022-2027年专利即将过期的产品，在全球规范市场注册加速，目前已在美国注册80+个品种，欧洲注册50+个品种，未来有望开拓更多出海增量空间。 华海药业产品分布 资料来源：开源证券 作为国内最早一批出海的药企，华海药业在欧美市场有多年的品牌积淀和渠道建设，从原料药切入到仿制药和创新药赛道显得顺理成章。相关产品在美国市场开始爬坡。 华海药业在美上市产品销售情况 资料来源：开源证券 在FDA禁令解除后，华海药业近年来获批ANDA数量加速增加，未来在良好的销售渠道支撑下，随着新老品种放量，国外制剂有望迎来盈利拐点。国内制剂品种数快速增加，部分集采产品续标降价不利因素逐渐出清，新产品继续拥抱集采红利。 在原料药和制剂强大的技术平台支持下，华海药业积极布局生物药、小分子新药等领域，华海药业成功孵化子公司华奥泰，其技术平台涵盖单抗、双抗、融合蛋白及ADC等药物。目前在研项目20余个，其中12个项目已进入临床阶段（III期临床1个，II期临床4个，I期临床7个）。 小分子创新药方面，公司聚焦心脑血管、精神神经、肿瘤、免疫代谢等领域。2023年7月，公司以8600万元的总金额将凝血酶抑制剂HHT-120在大中华区的权益转让给丽珠医药。 华奥泰研发管线 资料来源：招商证券 3 奥赛康 作为一家老牌Pharma，奥赛康也是从仿制药业务起家，逐步转型到创新药。借壳上市，仿制药集采，创新药出海，属于奥赛康的剧本注定不平凡。回顾公司历史，奥赛康以质子泵抑制剂（PPI）注射剂起家，为该领域领先企业。2019-2022年，受集采影响，公司业绩下滑。 2023年触底反弹：一方面，集采品种销售额得到恢复，集采影响逐渐减弱；另一方面，公司快速推进仿制药新品上市，产品结构优化，为存量业务带来新增长点。奥赛康积极推进创新转型，大力投入创新药研发，包括：重点布局肿瘤创新药、引进海外优质管线、搭建世界领先的技术平台等等。 奥赛康发展历史 资料来源：国元证券 面对集采带来的业绩冲击，奥赛康的应对方案是专攻首仿/独家品种+创新药，核心战略目标是解决未被满足的临床需求。优选首批首仿、独家品种丰富产品组群，加强市场竞争力。公司重点关注患者未被满足的临床用药需求，持续的研发投入使得公司新品快速上市。奥赛康积极拓展口服剂型产品，已有多款口服制剂获批上市，进一步调整公司产品结构，丰富公司在消化、抗肿瘤、抗感染、慢性病等领域的产品组群，有利于实现公司整体构建特色创新药与差异化仿制药产品组群的目标。 2023年至今获批产品及已公开的以新注册分类递交上市申请的重点品种 资料来源：国海证券 公司立足长远发展，聚焦差异化创新管线及高壁垒复杂制剂的开发，围绕消化、抗感染、抗肿瘤、慢性病治疗领域，进一步强化创新药的研发和管线布局，为公司发展提供持续动力。同时，公司积极关注国际前沿技术，开展创新业务合作模式，推进国际化布局。 公司高度重视新产品的研发，目前主要在研项目共计46项，已公开的11项重点在研化学、生物创新药中ASKB589注射液、ASKC109胶囊（麦芽酚铁胶囊）、ASK120067一线治疗适应症已进入临床III期研究，ASK120067片二线治疗适应症正在申请上市，公司创新药转型即将迎来收获期；2类改良型新药注射用右兰索拉唑已获批上市，其是公司获批上市的首个2类改良型新药，作为公司PPI优势产品组群基础上的一款升级产品，独家规格更适合针对不同人群的精准给药需求，进一步增强公司在该领域的市场竞争力。 奥赛康创新药研发进展 资料来源：奥赛康2024年半年报 4 亚盛医药 尽管奥雷巴替尼在国内已经上市销售，但由于耐药性慢粒白血病相关产品在国内商业化需要较长时间验证，并且亚盛医药并不能像艾力斯那样依靠单一商业化产品实现扭亏为盈（在国内伏美替尼市场大于奥雷巴替尼，销售爬坡更快），找钱和拓宽商业化渠道对于亚盛医药成为迫在眉睫的事。 2024年6月，亚盛医药牵手武田，公司收到1亿美元的选择权付款，以及武田以7500万美元认购的亚盛医药股权，刷新了小分子药物授权的记录。授权武田是奥雷巴替尼最好的背书，尤其是来自竞争对手的背书，更是凸显了奥雷巴替尼优异的疗效及安全性数据。同时公司在2024年上半年实现收入人民币8.24亿元，较去年同比增长477%，主要来源于产品销售收入和对外合作授权收入等。公司首次实现扭亏为盈，净利润达人民币1.63亿元。 亚盛医药与武田的合作，给予了国内一众未盈利Biotech典范——与“竞争对手”合作有着极强的背书效应；血液瘤更广阔的市场在全球，每个“十亿美元分子”的主战场都是全球（百济神州的泽布替尼便是最好例子）；缓解公司现金紧缺的燃眉之急。 回首2023年底，公司账上现金仅10.9亿元，而2023年7.07亿元的研发投入如同一座大山，压在亚盛医药的头上，彼时亚盛医药市值不足50亿港元，反映出市场对其现金的高度担心。随着出海的兑现，截至2024年7月，亚盛医药货币资金余额达18亿元人民币，足以支撑到2026年底，充足的资金可以让公司从容面对后续研发和商业化的双重挑战。 2010年，亚盛医药成立后，便将自己定位为一家立足中国、面向全球的生物医药企业。随后十多年的发展过程中，出于对解决中国乃至全球尚未满足的临床需求的深刻理解，亚盛医药坚持国际标准，以终为始，逐步打造了一套全球化的研发、生产质量体系。 研发方面，依托自主构建的蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计平台，亚盛医药搭建了9个具有“First-in-class”与“Best-in-class”潜力的高价值产品管线。这些产品管线目前正在中国、美国、澳大利亚、欧洲及加拿大开展40多项临床试验，其中6项为全球注册III期临床研究。 亚盛医药创新药管线进展 资料来源：公司官网 5 康诺亚 2024年9月，康诺亚迎来自己的首款上市产品——康悦达®（司普奇拜单抗注射液），这是国内首个、全球范围第二个申报并获批上市的IL-4Rα抗体药物。康悦达上市填补了国产特应性皮炎生物制剂领域的空白，将为中重度特应性皮炎患者提供新的治疗选择。除了创新药上市，康诺亚在2024年积极尝试NewCo模式，其研发的两款双特异性抗体新药CM512和CM536的大中华区外全球权益授权给了Belenos Biosciences。 根据这项协议，康诺亚将获得1500万美元的预付款和高达1.7亿美元的里程碑付款，以及基于销售的特许权使用费分成。此外，康诺亚的全资附属公司一桥香港将获得Belenos约30.01%的股权，从而在Belenos公司的未来发展中占有一席之地。 相较于传统BD，NewCo可以将康诺亚创新药的海外权益授权给成立的新公司，同时康诺亚将获得股权和资金支持，也保证了产品出海后进入商业化阶段，康诺亚仍然持有相当比例的海外权益。国内Biotech提供技术和产品，国际资本提供资金和资源，相较于传统一级市场股权投资，NewCo既为国内药企提供了回血的资金和风险分散的机会，也为海外基金的市场退出提供了新途径。 康诺亚发展史 资料来源：开源证券 在康悦达上市之前，康诺亚一度只能依靠BD交易支撑公司发展，Belenos Biosciences、阿斯利康、石药集团、诺诚健华等公司都成为了康诺亚的合作对象。在资本寒潮中，Biotech的BD交易能力将会是维系公司生存的重要因素，康诺亚BD的成功来源于多年技术平台的积累以及产品本身质量过硬。 康诺亚BD交易汇总 资料来源：开源证券 长风破浪会有时，直挂云帆济沧海。每个行业都有自身的发展逻辑和运行周期，医药行业也不例外——萌芽→成长→成熟→狂热→泡沫破裂→低谷→复苏→蓬勃发展……生生不息，周而复始，有佼佼者脱颖而出，也有失败者默然离场。顺境时戒骄戒躁，韬光养晦，才能在逆境时绝处逢生，力挽狂澜。 参考资料： [1] 胰岛素续约实现量价齐升，在研产品临床表现优异.民生证券 [2] 国产三代胰岛素领先者，主业稳健，出海打造第二增长曲线.国盛医药 [3] 华海药业深度报告：医药制造龙头企业，深耕出海+国内迎成长.招商证券 [4] 华海药业：慢病领域龙头企业，迎来业绩收获期.开源证券 [5] 集采利空渐见底，创新转型即将迎来收获.国元证券 [6] 股价创两年新高，出海的终极魅力.bioSeedin柏思荟 [7] 亚盛医药：中国Biopharma国际化进阶样本.医药魔方 [8] 康诺亚: 深耕自免肿瘤双赛道, 大单品IL-4R单抗申报NDA.开源证券 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓