Influenza Vaccine (Split Virion), Inactivated (CuroVax)

6月29日，华兰疫苗官微发消息称，其2023年度全国首批四价流感病毒裂解疫苗从河南新乡发货，今年流感预防接种工作全面启动。同日，据SINOVAC科兴官微消息，SINOVAC科兴生产的四价流感病毒裂解疫苗获得中国食品药品检定研究院批签发证明，这标志着全国首批流感疫苗获批上市。6月30日，国药集团中国生物长春生物制品研究所与武汉生物制品研究所生产的首批四价流感病毒裂解疫苗获得批签发证明。01/全国流感疫苗批签发已达9100万剂流行性感冒（简称流感）主要由甲（A）型和乙（B）型流感病毒引起，流感病毒经常发生抗原变异，传染性大，传播迅速，极易发生大范围流行，是人类面临的巨大健康威胁之一。据WHO报告，每年约有5%到10%的成人和20%到30%的儿童罹患季节性流感，全球约有10亿人感染流感病毒，其中重症病例约300万到500万例，死亡病例约29万到65万例。而每年接种流感疫苗则是预防流感最有效的手段。流感疫苗有多种分类方式，按照技术类型，全球已上市的流感疫苗可分为流感灭活疫苗、流感减毒活疫苗和重组流感疫苗；按所含组份，流感疫苗又分为三价和四价两种；按生产工艺，其又可分为基于鸡胚、基于细胞培养和重组流感疫苗。据2022-2023年流感季我国流感疫苗批签发数据分析，全国流感疫苗批签发数量已达9100万剂左右。其中，与三价流感疫苗相比，四价流感疫苗因为覆盖的病毒亚型更多、具备更广的保护范围，可以有效地预防流感以及降低重症流感的发生率，因此其自2018年在我国获批上市以来，便快速抢占市场成为主流。据公开数据显示，从2018年至2022年，我国流感疫苗批签发量大幅提升，其中四价流感疫苗供应数从510万剂上涨至6660万剂，已成为批签发量的主要增长点。40份国内人用疫苗申请上市技术审评报告领取方式：关注【药时空】公众号，进入公众号后台，回复关键字“疫苗技术审评资料”，以上资料免费送！PS：后续还会统计汇总CDE上市药品信息中的抗体药物部分，请持续关注本公众号~02/多家企业或机构加码流感疫苗市场据了解，华兰疫苗是我国产能最大的流感疫苗生产企业，每年批签发量全国占比逾40%。据华兰疫苗在今年3月的投资者分析师会上透露，2022年公司取得流感疫苗批签发共计103个批次，其中四价流感疫苗(成人剂型)77批次，四价流感疫苗(儿童剂型)14批次，三价流感疫苗12批次，上述流感疫苗共2686.24万剂，四价流感疫苗及流感疫苗批签发批次数量继续保持国内领先地位。而SINOVAC科兴四价流感病毒裂解疫苗采用世卫组织(WHO)2023-2024流感疫苗推荐毒株研制，与前一年的推荐毒株相比甲型株有更新。另外，除了流感疫苗外，科兴研制的疫苗主要还包括针对病毒性肝炎、肺炎、脊髓灰质炎、水痘、腮腺炎等常见传染病的疫苗以及针对SARS、H5N1禽流感、H1N1大流感、EV71型手足口病、新型冠状病毒感染等新发、突发传染病的疫苗。另外，公司现有4款疫苗通过世界卫生组织预认证（甲肝灭活疫苗、Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗、水痘减毒活疫苗）或列入紧急使用清单（新型冠状病毒灭活疫苗），疫苗质量管理体系获国际组织和多国药监部门认可。目前，我国获批上市的流感疫苗包括流感病毒裂解疫苗（四价）、流感病毒裂解疫苗（三价）、流感病毒亚单位疫苗（三价）和冻干鼻喷流感减毒活疫苗（三价）。据《中国流感疫苗预防接种技术指南（2022-2023）》显示，我国2022-2023年度批签发的四价流感疫苗7种，涉及企业包括华兰生物、金迪克生物、长春所、武汉所、科兴生物、上海所、国光生物、赛诺菲等。图1 2022-2023年度国内批签发的流感疫苗厂家、类型、规格（来源：《中国流感疫苗预防接种技术指南（2022-2023）》）除了上述企业外，国内还有多家企业也布局了四价流感疫苗，如雅立峰四价流感疫苗处于上市申报阶段，智飞生物四价流感疫苗III期临床已完成，获得III期临床试验总结报告，成大生物、天元生物、康润生物、康泰生物处于III 期临床阶段。另外，长春所、武汉所、上海所、北京所、浙江天元生物药业还布局了细胞基质的流感疫苗研发。值得注意的是，国内至今还没有基于MDCK细胞的流感疫苗获批上市。图2 我国四价流感疫苗竞争格局（来源：东吴证券）新冠疫情让大众对呼吸道传染疾病以及疫苗的认知和关注度大大增加，流感作为一种季节性的高发疾病需要注意，在经历春季流感后，流感疫苗的接种意愿有望得到提高，下半年流感疫苗也值得关注。相关阅读：国内第5家，长春所MDCK细胞基质流感疫苗已受理！

前言建设“健康中国”是一代代生物医药科研人员的美好愿望。新中国成立后，原中央防疫处更名为中央人民政府卫生部生物制品研究所。其后，通过几年的机构调整和改造，形成了北京（华北区）、长春（东北区）、成都（西南区）、兰州（西北区）、上海（华东区）、武汉（中南区）六大生物制品研究所。六大生研所走在中国防疫事业的最前列，是生物制品研发生产的关键力量，成为国药科研的重要生产力。  01  长春所：疫苗、治疗性产品和诊断试剂三大板块 图注：长春生物制品研究所长春生物制品研究所始建于1946年，前身为卫生部东北卫生技术总厂（卫生部长春生物制品研究所），历经搬迁、合署、更迭、演变逐步发展起来。长春生物制品研究所下属杂志社创办的《中国生物制品学杂志》是国内唯一生物制品专业期刊。目前研究所占地面积达17.97万平方米，有员工1700余人，开展广泛研究。研究所以生产研发病毒性疫苗、重组蛋白治疗产品、诊断试剂为主要发展方向。产品主要涵盖疫苗、治疗性产品和诊断试剂三大板块，疫苗板块产品包括流感病毒裂解疫苗、冻干人用狂犬病疫苗、水痘减毒活疫苗、冻干甲型肝炎减毒活疫苗、双价肾综合征出血热灭活疫苗、森林脑炎灭活疫苗等；治疗板块产品主要包括干扰素系列产品；诊断板块产品主要包括子公司上海捷诺公司生产的新冠肺炎核酸检测试剂盒、宫颈癌DNA甲基化检测试剂盒、多重呼吸道病原体核酸检测试剂盒等。长春生物制品研究所是中国第一个干扰素中试基地；第一个乙肝基因工程疫苗工业化生产基地；第一个获得重组人白细胞介素2的生产文号的企业。1990年被国务院学位委员会批准成为硕士学位授予单位，至今培养硕士研究生260余名，2001年被人事部批准为“博士后科研工作站”。40份国内人用疫苗申请上市技术审评报告领取方式：关注【药时空】公众号，进入公众号后台，回复关键字“疫苗技术审评资料”，以上资料免费送！PS：后续还会统计汇总CDE上市药品信息中的抗体药物部分，请持续关注本公众号~  02  北京所：成立最早、多项“全国第一” 图注：北京生物制品研究所北京生物制品研究所成立于1919年，是我国最早从事生物制品研究和生产的基地，也是中国历史上第一个国家卫生防疫和血清疫苗研究与生产的专门机构。北京生物制品研究所是中国最早从事微生物学、免疫学研究和防疫制品生产的单位，是中国早期研究抗菌素的单位。北京所几经迁徙，先后研制生产了中国最早的牛痘、霍乱、伤寒、狂犬病疫苗及白喉抗毒素等15种制品，分离出中国第一株青霉素菌种。新中国成立后，冷冻干燥技术、病毒性疫苗的细胞培养技术、单采血浆技术及生物制品检定的生化技术等多项技术，以及血源性乙肝疫苗、风疹疫苗、乙脑灭活疫苗等多种疫苗都是首先在北京所诞生。从1998年起，北京所进入了一个新的发展阶段，中国生物制品行业第一个股份上市公司——北京天坛生物制品股份有限公司（天坛生物）诞生，十多年里，先后研制成功VERO细胞乙脑灭活疫苗、麻风二联、麻腮风三联疫苗等。截至2008年底，北京所共获得国内外各种奖项100多项，其中国际金质奖一项，国家科学技术进步一等奖两项，其它国家级科学技术进步奖16项，部级科技进步奖36项，涌现出一批在国内外颇有影响的科学家和科技工作者。中华医学会主办、北京所为依托承办的国家一级杂志《中华微生物学与免疫学杂志》多次获得全国优秀期刊奖。2021年4月1日，匈牙利国家药品审批监管机构向国药集团中国生物北京生物制品研究所正式颁发新冠灭活疫苗欧盟GMP证书，这是中国历史上首个在欧盟获批使用和GMP认证的疫苗产品，迈出了中国新冠疫苗成为全球公共产品新的一步。5月7日，世界卫生组织宣布，由北京生物制品研究所研发的新冠灭活疫苗正式通过世卫组织紧急使用认证。11月8日，英国政府宣布从11月22日起批准世界卫生组织（WHO）的新冠疫苗紧急使用清单，其中包括国药集团研发的北京生物疫苗。  03  兰州所：历史悠久，隶属关系更迭频繁 图注：兰州生物制品研究所兰州所始建于1934年，是我国历史最悠久的生物制品研究所之一。1934年3月，民国中央卫生署呈准行政院时期在兰州筹建西北防疫处，抗日战争爆发后，专职从事疫苗类、血液类、毒素类等生物制品生产，供应十余省；解放战争时期，西北防疫处曾先后更名为“西北生物学制品实验厂”和“中央防疫处兰州分处”；1949年8月26日，兰州解放，西北生物学制品实验厂由人民解放军接管，改编为“军区西北防疫处”；1951年1月，更名为“西北军政委员会卫生部生物制品实验所”；1953年4月，更名为“中央兰州生物制品所”；1956年，改由卫生部领导，更名为“卫生部兰州生物制品研究所”；1978年7月，兰州所改由卫生部与甘肃省双重领导，以卫生部领导为主的体制；1999年实行“政企分开”，兰州所与卫生部脱钩，隶属于中国生物制品总公司；1999年9月，兰州所名称由“卫生部兰州生物制品研究所”变更为“兰州生物制品研究所”；2003年8月，“中国生物制品总公司”更名为“中国生物技术集团公司”，隶属国务院国有资产监督管理委员会，兰州所为中国生物技术集团公司直属企业；2011年9月，兰州所完成全面改制工作，更名为“兰州生物制品研究所有限责任公司”。兰州所主要从事预防类制品、治疗类制品、诊断试剂等生物制品的生产、研发和经营，是国家医用微生物学、免疫学、分子生物学的重要研究机构；国家人事部设立的博士后工作站，具有国务院学位委员会批准的硕士研究生学位授予权；中国食品药品检定研究院实训基地；甘肃省疫苗工程技术研究中心；甘肃省大分子蛋白生物药工程研究中心。目前主要的产品有口服轮状病毒活疫苗、A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗、b型流感嗜血杆菌结合疫苗。自2000年以来，兰州所获得成果有I类新药3个，Ⅱ类新药3个，Ⅲ类新药1个，Ⅳ类新药及仿制药31个。获得国家科技进步一等奖1项，二等奖5项，杜邦科技创新奖2项，省部级科技进步奖18项。  04  成都所：来自五湖四海的科研人员 图注：成都生物制品研究所成都生物制品研究所组建于1953年，历时五年，于1958年建成并正式投产。为了适应我国西南地区工农业日益发展的需要，中央卫生部在1952年设想在成都建立中央生物制品第二所。在第二所的基建工作行将结束前，1956年，中华人民共和国卫生部经国务院批准，决定调整全国各生物制品机构，将大连生物制品研究所，昆明生物制品研究所，西南卡介苗制造研究所以及上海生物制品研究所的一部分并入成都生物制品研究所。截至1957年底，总计各所职工搬迁来成都的有：大连所321人，昆明所87人，上海所22人，卡介苗所12人，连同筹备处102人，全所职工人数为544人。成都所可以说是由五湖四海的科研人员组成。建成后的成都生物制品研究所为全国六大综合性生物制品研究所之一。其主要任务为：生产和供应生物制品(1980年以后增加血液制剂)，以满足西南地区云、贵、川三省和西藏自治区的需要；提高现有制品质量的研究和新产品的开发；负责三省一区计划免疫的指导和协调以及计划免疫人员的培训。1980年，成都生物制品研究所更名为“卫生部成都生物制品研究所”。在“科学技术是第一生产力”的科学论断指引下，成都所生产科研，取得了丰硕的成果：自行研制的人白细胞干扰素、静注丙球等新产品相继投入生产；血液制品逐步走上规模化发展的道路；在生产的各个环节中层析、超滤、超离心等先进技术得到广泛的推广应用；科技人员掌握了目的基因的识别提取克隆、重组转化、表达分离纯化等全过程，并以较快速度研究开发新产品。到1987年，全所总产值为4082万元。1999年，原“卫生部成都生物制品研究所”变更为“成都生物制品研究所”。成都所承担国家多项国家重点课题，共持有6项授权专利。2007年，国药成都所“多糖蛋白结合疫苗”列入四川省科技重点项目计划的创新技术平台；9价肺炎球菌结合疫苗先后列入国家级科研项目和成都市“重点科技计划”，研究工作进展顺利，已与PATH再度携手合作，开展相关领域的研究工作。国药成都所还申报了国家疫苗支撑计划、国家重大传染病专项、国家重大新药创制等重大专项，承担或参与项目共中标9项。2006年10月，国药成都所拥有自主知识产权、国内唯一、世界第三个23价肺炎球菌多糖疫苗（惠益康）正式获准上市，填补了国内空白。其产业化工程项目被评为国家发改委生物技术高技术产业化示范工程项目，2009年已通过验收。杰益维（乙脑减毒活疫苗）已经在韩国、尼泊尔、斯里兰卡、印度成功注册，并已大量出口。世界卫生组织东南亚区域办事处正积极推动该区域各国引进和推广该疫苗。成都所同美国适宜卫生科技组织（PATH）乙脑项目组确立了合作关系，旨在推广该产品以供应整个流行区域各国公共市场。成都所正成为国际疫苗市场一个充满生机的活跃因子。  05  武汉所：疫苗研发能力不容小觑 图注：武汉生物制品研究所武汉所于1950年建立，为中南生物学制品厂。1951年更名为中南生物制品实验所，1953年更名为中央人民政府卫生部武汉生物制品所，改隶属于中央卫生部；到1958年更名为武汉生物制品研究所，1999年改为隶属于中国生物制品总公司，2011成立武汉生物制品研究所有限责任公司，隶属于中国医药集团有限公司中国生物技术股份有限公司。2016年，武汉生物制品研究所研制的国家一类新药“肠道病毒71型灭活疫苗”获批上市；2020年，武汉生物制品研究所自主研发的“四价流感病毒裂解疫苗”获批上市，武汉所在疫苗研发方面能力出众。  06  上海所：国内最大水痘减毒活疫苗、流感裂解疫苗企业 图注：上海生物制品研究所1949年9月1日，华东区和上海市政府决定将中央防疫处上海分处、卫生署中央生物化学制药试验处所属的生物学试验所和国民党上海市卫生局所辖的卫生试验所三家单位改组合并，成立上海生物制品厂，隶属于华东人民制药公司，后改名为华东生物制品试验所。1952年，上海生物制品厂转隶国家卫生部，改名为卫生部上海生物制品研究所。上海所于1996年自日本BIKEN引进水痘OKa株及其制检技术，并于2000年11月完成临床研究，2001年5月取得国家药品监督管理局颁发的生产车间药品GMP证书和生产文号，成功开发出水痘减毒活疫苗，成为国内第一家获得水痘减毒活疫苗生产批文的企业，也是国内最大的水痘减毒活疫苗生产企业。该所水痘减毒活疫苗上市以来无一例严重不良反应发生，在预防和控制水痘疾病的传播和病发等方面发挥良好作用。研究所于2001年率先在国内研制成功流行性感冒病毒裂解疫苗（简称流感裂解疫苗），并于2002年开始正式投产，成为国内第一家也是国内最大的流感裂解疫苗生产企业。上海所目前设有分子生物和单克隆技术、基因工程蛋白质组学、细菌多糖、分子病毒、血浆蛋白及其制剂等九个研究室和一个实验室管理中心，海内外各类领军人物带领上千科技人员和科研团队致力于新产品的研究开发。曾先后完成国家几十项国家级科研任务。获得科研成果100余项，其中30余项获国家科委、卫生部或上海市科技进步奖。展望从建国初期到现在，在国家的大力支持下，国家生物的研发能力和生产能力迅速提升，连续取得了多项突破，消灭了多种传染疾病。我国已经是世界上为数不多的能够依靠自身力量解决全部免疫规划疫苗的国家之一。作为生物医药“国家队”，目前，六大生研所生产供应着80%以上国家免疫规划用疫苗。当前，我国政府免费向居民提供的国家免疫规划疫苗可预防的传染病已达15种，中央财政投入每年已超过40亿，目前我国多种疫苗可预防传染病已经降到了历史最低水平。同时，更多拥有自主知识产权的创新疫苗正在加速面市。六大生研所稳步创新与发展，持续为我国生物医药提供重要生产力。参考资料：[1]各大生物制品研究所的官网、资讯