AK138D1

如果要问2024年哪家中国Biotech最拉风，那毫无疑问是康方生物。康方凭借其PD-1/VEGF双抗（AK112）与药王Keytruda在3期NSCLC头对头的勇气与实力惊艳了中美制药界与投资界。 同时，康方也凭借卡度尼利（PD-1/CTLA-4）和依沃西（PD-1/VEGF）两款在中国上市的双抗药物被誉为中国“双抗龙头”。 一时间，康方成为业内关注与争相模仿的对象。甚至，fast-follow康方AK112的LM-299也于近日成功以天价出海引起轰动（详见通过比较4款出海PD-(L)1/VEGF双抗分析BioNTech/普米斯及默沙东/礼新交易背后的逻辑）。 任何Biotech的成功都离不开正确的立项，因此分析康方的立项逻辑能帮助我们理解康方为什么能成功。 从康方公开的肿瘤产品管线（图1）不难看出，康方的立项逻辑至少经历了四个发展阶段。 图1. 康方生物肿瘤产品管线   01   Fast follow 与同期成立的中国Biotech一样，成立于2012年的康方在成立初期的立项也是基于fast follow策略，公司的主攻方向为肿瘤免疫。 比如PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4单抗、PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗及PD-1/LAG3双抗在立项之初均是对应了MNC相应的单抗或是单抗联用（详见创新药Fast Follow策略的未来）。 而CD47单抗、CD73单抗及TIGIT单抗则是追随当时国际上在临床上的一些热门靶点，希望成为下一个PD-1。但遗憾的是，这三个靶点的单抗在临床上接连失败（详见TIGIT的至暗时刻），因此康方的这些项目处在了比较尴尬的位置。   02   排列组合 中国头部Biotech在尝到了fast follow策略的甜头之后都开始探索寻求进一步创新的差异化立项策略。 康方采取的策略是“排列组合”，即将两个热门靶点组合在一起形成双抗以达到差异化的目的，比如TIGIT/TGFβ双抗、PD1/CD73双抗、Claudin18.2/CD47双抗及CD73/LAG3双抗。 尽管这种排列组合而成的双抗在理论上都具有生物学合理性，但往往并没有进行严格的靶点验证及转化医学研究而具有较高的临床开发风险。特别是当靶向两个靶点中的一个的单抗在临床上经历失败的情况下，这种双抗的临床开发将面临更大的风险。 因此，康方上述的4个排列组合双抗在临床上的成功可能性较低。   03   巨噬细胞及其它免疫细胞 康方的CD47单抗目前处于临床3期，说明其立项时间较早。CD47曾是巨噬细胞最热的一个靶点，引发了业界对巨噬细胞治疗癌症的巨大期望。 康方在布局了CD47单抗及Claudin18.2/CD47双抗的基础上，选择了其它巨噬细胞（髓系细胞）靶点组合而成多抗，其临床前项目ILT2/ILT4/CSF-1R三抗应该就是基于这一思路设计的。 但由于髓系细胞特别是巨噬细胞在肿瘤免疫中的复杂机制，像ILT2/ILT4/CSF-1R三抗这样的复杂设计，首先很难在临床前动物模型中得到概念验证，其次对转化医学提出了极高的要求，因此其临床开发的难度并非PD-1/CTLA-4双抗或PD-1/VEGF双抗可比。 此外，康方还布局了NK细胞靶向方向，可能是模仿Affimed的NK cell engager技术平台。   04   ADC DS-8201在肿瘤治疗取得的突破，吸引了MNC及Biotech纷纷布局。特别是默沙东与第一三共的合作使ADC联合肿瘤免疫治疗成为未来一个吸引业内广泛关注的方向。 已经在肿瘤免疫治疗领域深耕多年并手握多款产品的康方自然也不甘落后而布局了自己的ADC平台及多款ADC产品。 今年8月，据康方公开的2024年上半年年报显示其于今年7月递交IND申请的AK138D1为一款HER3 ADC，采用新型可切割连接子、DAR值为8、可能采用拓扑异构酶抑制剂相关毒素，相关数据显示出良好的抗肿瘤活性。 但由于康方进入ADC赛道较晚，而且第一三共/默沙东的Patritumab Deruxtecan（HER3 ADC）治疗既往接受过EGFR-TKI治疗的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的3期HERTHENA-Lung02研究已于今年9月达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。因此，康方的Her3 ADC很可能与其肿瘤免疫产品用于联合治疗进行临床开发。 此外，康方还希望通过双抗ADC弯道超车，目前至少有2款双抗ADC处于临床前开发阶段。 通过分析康方生物十年来的立项逻辑可以折射出中国Biotech创新药研发的历程，从单纯的靶点fast follow到modality的fast follow，从靶点组合形成双抗到研发策略的模仿。 值得注意的是，尽管康方被称为中国的“双抗龙头”，但其双抗平台“Tetrabody”是上世纪90年代就已公开的技术，目前大多数公司都可以轻易上手，门槛较低。 反观全球“双抗龙头”罗氏/基因泰克/中外制药，在双抗/抗体工程领域深耕30余年，积累了丰富的平台研发经验（详见下一代TCE之共刺激信号的选择：我们从CAR-T学到了什么？）及临床开发经验，这些都是其它公司很难轻易模仿甚至超越的。 此外，尽管康方没有公布其ADC平台的技术细节，但推测应该是模仿并参考第一三共及国内一些ADC平台的技术，因此很难具有技术上的领先优势。 随着中国创新药研发进入新的发展阶段，传统的fast follow已经很难具有竞争力，这就要求药企特别是Biotech不仅要在靶点生物学和疾病生物学方面有更深的理解及探索，还要在技术平台方面不断深耕以构筑自己的技术壁垒。 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

HER3 ADC再一次站在了风口之上。 9月17日，第一三共/默沙东宣布旗下HER3-DXd的EGFR-TKI治疗晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌患者三期研究HERTHENA-Lung02达到无进展生存期 (PFS) 的主要终点。 HER3-DXd是全球进度最快的HER3 ADC药物，曾经在今年6月因CMC问题遭到FDA的拒绝审批，如今HERTHENA-Lung02的成功有望令其再蓄力冲刺成为全球首款商业化的HER3 ADC。 默沙东在HER3-DXd上不容有失，其2023年10月与第一三共达成合作，以40亿美元的预付款、未来24个月内15亿美元的持续付款以及未来销售里程碑的165亿美元额外付款等总包拿下HER3-DXd、I-DXd、R-DXd三款ADC的开发权益，HER3-DXd作为其中距离商业化最近的ADC管线，其中蕴含的价值量巨大。 值得注意的是，第一三共/默沙东本次并未披露HER3-DXd的具体数据，市场也出现了一些不同的质疑声音，似乎是基于Dato-DXd月初的TROPION-Lung01三期研究折戟所传导过来的。 尽管HER3 ADC的研发进程一波三折，包括宜联生物YL202曾因药物副作用导致3名患者死亡被FDA短暂的暂停临床，但依旧无法阻挡药物研发者对其的研发热情。如国内近来受到投资者关注的康方生物第一款ADC管线AK138D1便是HER3 ADC，且国内多家Biotech和大药企正激烈竞逐中。 1 热门的ADC靶点和令人担忧的毒性 与大热靶点HER2一样，HER3也是HER家族的家族成员之一，由于其细胞内酪氨酸激酶活性极弱，不具有如HER2等其他家族成员的内在激酶活性，所以HER3靶点最早在1989年被发现以来成药性一直是个难题，诺华、罗氏等MNC一度在HER3赛道上尝到了失败的滋味。 不过，HER3蛋白的过度表达与多种实体瘤相关，包括前肺癌、列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等；而HER3的过表达与NSCLC癌细胞的转移、预后不良及患者存活率的降低密切相关，同时HER3信号通路被证实与抗EGFR/HER2疗法的耐药机制紧密相联在，这也使得大量研发者涌入HER3靶向药物研究领域，如今最热门的方向无疑是双抗、ADC等新型药物。 （数据来源：Cancer gene therapy 15.7 (2008): 413-448.） HER3作为仅次于HER2、Trop2的大热靶点，国内Biotech围绕其开发药物也创造了不少的记录并借此榨取了相当大的价值，如百利天恒HER3/EGFR双抗ADC与BMS的合作总价高达90亿美元、宜联生物HER3 ADC（YL202）与BioNtech达成授权合作等等。 那么，HER3-DXd在临床上表现的毒性，以及YL202高剂量所展现出来的副作用，和HER3靶点本身有关系吗？不尽然。 HER3-DXd目前在临床中导致患者死亡的最严重副作用是间质性肺炎，这并非HER3-DXd独有的不良反应，第一三共的T-DXd、Dato-DXd均出现该类不良事件，发生概率较高。 值得注意的是，无论是HER3-DXd还是Dato-DXd全部由T-DXd（Enhertu）的linker和payload延伸而来（Enhertu的ILD副作用发生率很高），有业界人士分析，肺泡巨噬细胞富集组织蛋白酶B对DS8201为代表一类药物Linker有裂解作用，可能导致小分子毒素提前释放，进而导致肺毒性。 宜联生物YL202的问题，则是在剂量爬坡过程中，3名患者中一位因剂量限制性毒性死亡，其中2位则是因发热性嗜中性粒细胞减少和全血细胞减少后败血症致死。后续FDA解除了对YL202临床暂停令，可能也是看到该药物3.0mg/kg及以下剂量的耐受性较好，似乎与靶点没有必然的联系。 市场投资者或许不必那么快对HER3靶点药物未来的前景，做出悲观的判断。 2 PFS获益≠OS获益的隐忧 尽管在Her3-Dxd在HERTHENA-Lung02三期临床（EGFR TKI经治EGFR突变非小细胞肺癌患者）显示出PFS的显著改善，但不足以打消投资者的疑虑。 疑虑的根源在于，早前第一三共的Dato-DXd在TROPION-Lung01三期临床中曾经拿出过PFS显著获益的中期结果（HR=0.63），但最终未顺利转化为OS显著获益的最终结果；另外，TROPION-Lung01研究中也出现了7位患者因间质性肺炎（ILD）死亡的风险事件。上述两个特征，和Her3-Dxd的HERTHENA-Lung02研究有一定相似的特征。 PFS达标而OS终点错过的临床试验，在过去时有发生，并不属于罕见事件。 《European Journal of Cancer》的一份涉及260项转移型实体瘤三期临床研究的分析文章数据显示，PFS阳性转化为OS阳性的成功率只有38%。260项研究中以PFS和OS为终点的研究分别有146项、114项，而其中82项PFS达到终点的研究里，仅有31项没有错过OS终点。  到底是什么因素阻碍了PFS获益转化为OS获益呢？通常可能有几个原因，临床设计、样本量&随访时间和药物毒性影响。 PFS作为OS的替代终点可行性一直被业界热议，目前全球部分主流药政审批机构认可度属实不低（EMA、CDE，甚至FDA等）。 在临床设计上，不少临床将PFS作为主要终点，虽然能够加速临床及让突破性药物更快商业化，但这类临床的设计往往允许对照组“交叉”或者“转组”。顾名思义，对照组患者可据疗效情况（如疾病进展）转入其他组别继续进行治疗，这可能直接导致PFS结果积极但影响OS获得具统计学意义的显著改善。当然，如果一个药物疗效足够显著，那么亦能够做出显著的OS获益，这里只是提出如果临床采用交叉设计而同时药物疗效不够显著的情况下，可能导致PFS替代终点和OS结果之间产生显著差异。 Her3-Dxd的HERTHENA-Lung02，采用的是PFS为主要终点，OS、ORR为次要终点的临床设计，所以不排除存在交叉设计对未来OS产生影响。 药物毒副作用过大，同样会成为PFS获益转化至OS获益的绊脚石。抗肿瘤药物往往存在一些副作用，尤其是部分ADC药物不可避免的出现较大毒性。一方面，部分临床若出现药物毒性导致治疗相关死亡事件时，会对OS终点产生重要反向影响，如药物副作用过大，可能使患者丧失从后续治疗中获益的机会；另一方面，即便是治疗相关的不良事件不足以致命或并非严重，部分患者也可能不再愿意接受后续治疗。 Her3-Dxd的HERTHENA-Lung02研究在去年WCLC公布的安全性数据显示，586名患者中，有10例患者停药、4例患者死亡相关，而45.3%的患者发生≥3级药物相关不良事件，12例患者发生药物相关性间质性肺疾病。较高的副作用和致命的ILD事件，未来均可能对Her3-Dxd抓住OS终点造成影响。 影响PFS优势向OS转化的，其实还有患者生存期长接受多种后线治疗带来的影响、样本量&随访时间不足的影响等，不过从HERTHENA-Lung02本身出发，本身EGFR-TKI经治EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者生存期不像血液瘤患者这么长，同时样本量尚可且OS未完全成熟，这里不做分析。 当然，对于Her3-Dxd而言，由于跟FDA沟通过以PFS作为主要终点进行申报（基于EGFR-TKI耐药后治疗手段有限），那么就事论事来说，只要OS不会像Dato-DXd一样翻车（HR超过1），出现审批的不确定性的概率很小。 3 国内HER3 ADC何去何从？ 早代ADC药物存在的不足，恰恰是新一代药物的突破口，国产Her3 ADC药物研发前路坦途。 百利天恒BL-B01D1作为全球首创EGFR/HER3双抗ADC药物，靶向EGFR依赖的肿瘤细胞并阻断HER3介导的药物耐药性，具备泛瘤种治疗的巨大潜力。2023 ASCO和2023 SABCS大会披露的早期数据显示，BL-B01D1在鼻咽癌、小细胞肺癌、头颈鳞癌和HER2不同表达程度乳腺癌中均表现出优异的抗肿瘤效果。 另外在投资者最关注的肺癌领域，BL-B01D1在标准疗法经治失败的NSCLC 患者一期临床中，38名EGFR突变患者的ORR达到63.2%，50名EGFR野生型人群的ORR达到44.0%。同时BL-B01D1的不良反应以血液毒性为主，总体安全性可控。 尽管经历临床暂停的波折，宜联生物YL202的潜力同样不可小觑。2024 ASCO最新公布的YL202一期临床数据（非小细胞肺癌40人，乳腺癌15人）显示，YL202全部爬坡剂量ORR为42.3%，其中3.0mg/kg ORR为60.0%。按适应症区分来看，全部爬坡剂量下YL202在EGFRm NSCLC的ORR为39.4%（末线患者，既往经历过3代TKI、铂类化疗、以及PD-L1治疗），HR+/HER2- BC的ORR为53.8%（既往经历过内分泌治疗伴CDK4/6抑制剂，以及1-2线化疗）。如果按非头对头数据比较，HER3-DXd申报上市EGFRm NSCLC适应症数据为ORR为29.8%，PFS为5.5个月，YL202有潜在同类最佳的HER3 ADC潜力。 另外，康方生物的HER3 ADC管线AK138D1虽然刚进入临床，投资者就报以极大关注。据公司介绍，AK138D1采用了更好血浆稳定性的新型可切割连接子，且DAR值为8，同时AK138D1对多种肿瘤特异性抗原阳性的肿瘤细胞具有强杀伤力。AK138D1作为康方生物的ADC布局首发管线，其后续早期临床数据的公布，也将影响着投资者对其ADC技术平台的验证。 结语：在HER3 ADC赛道，我们既见证了一个又一个惊险的插曲，或又要见证一个又一个重磅药物的诞生，期待国产药物在此占有席位。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓